referat, referate , referat romana, referat istorie, referat geografie, referat fizica, referat engleza, referat chimie, referat franceza, referat biologie
 
Informatica Educatie Fizica Mecanica Spaniola
Arte Plastice Romana Religie Psihologie
Medicina Matematica Marketing Istorie
Astronomie Germana Geografie Franceza
Fizica Filozofie Engleza Economie
Drept Diverse Chimie Biologie
 

Proteine de cuplaj si rolul lor in transductia semnalului biologic

Categoria: Referat Medicina

Descriere:

Subunităţile α ale diverselor proteine G au secvenÅ£e ÅŸi greutăţi moleculare puÅ£in diferite. Aceste mici diferenÅ£e structurale ale subunităţilor α par a fi în principal responsabile de proprietăţile diferite ale proteinelor G oligomerice (tabelul nr.8)...

Varianta Printabila 


1 Proteine de cuplaj şi rolul lor n transducţia semnalului biologic

Hormonii din clasa hormonilor hidrosolubili (peptidici, catecolamine) nu pătrund n celule, ci interacţionează cu receptori membranari. Fixarea hormonului pe receptor activează un sistem transductor care transformă semnalul extern (mesager prim) ntr-unul intracelular (mesager secund). Mesagerul secund acţionează n interiorul celulei iniţiind evenimente care duc la activarea sau inactivarea enzimelor, secreţie, contracţie, sinteză de noi proteine.
Numărul mesagerilor secunzi este mic: AMPc, GMPc, diacil glicerolul, inozitolul fosfaţi, calciucalmodulină. AMPc e mediator pentru substanţe paracrine (glucagon, catecolamine, parathormonul, TSH, gonadotropine, ACTH).
Acţiuea hormonilor este mediată intern de sisteme transductoare ale mesajerol externe n mesaje intracelulare. Sistemele transductoare sunt receptori membranari citoplasmatici, nucleari. Sistemele transductoare sunt: receptorul membranar, sistemul de cuplare a complexului hormon-receptor cu sistemul efectro care generează mesagerul intracelular, funcţia de cuplare o deţine o clasă de proteine denumite proteina G, sistem efector care generează AMPc. Adenilat ciclaza generează AMPc şi fosfolipaza C ce dă naştere la diacilglicerol şi inozitol – fosfaţi. AMPc şi diacilglicerolul acţionează similar activnd protein – kinaze, AMPc activeează protein-kinaza A, diacil glicerolul activează protein-kinaza C.
Receptorii cuplaţi cu proteina G (RCPG) constituie cea mai mare familie de receptori celulari de suprafaţă. RPCG sunt proteine intramembranare monomerice cu 7 domenii transmembranare avnd fiecare o structură n α-helix, fiind legate prin trei bucle externe şi trei bucle interne. Putem clasifica RCPG n 3 grupe (I, II, III) deferenţa dintre ele o constituie absenţa analogiei secvenţelor lor primare de aminoacizi.
Prima grupă conţine marea majoritate a RCPG. Ea se caracterizează prin prezenţa unei secvenţe de tip DRY (aspartil – arginil – tirozil) la bucla I2. Această grupă este submpărţită n 3 subgrupe Ia, Ib, Ic după localizarea posibilă a situsului de legare a agoniştilor: ntre domeniile transmembranare pentru Ia, mai spre exterior şi implicnd domeniul N-terminal pentru Ib şi la nivelul N-terminal pentru Ic. Receptorii grupei II se disting de grupa I prin absenţa analogiei de secvenţă şi prin faptul că nu are localizat situsul de legătură al agoniştilor. Grupa III are situsul de recunoaştere a ligandului la nivelul domeniului N-terminal.
Proteinele G oligomerice
Celulele animale conţin un număr de proteine G diferite (proteine ce leagă GTP). Fiecare tip de proteină G leagă un anumit tip de receptor cu un anumit efector enzimatic sau canal ionic. Proteinele G pot fi clasificate n mai multe grupe pe baza structurii şi funcţiei acestora. Proteinele G sunt izolate sub formă de heterotrimeri, compuşi din subunităţile α, β şi γ. Subunitatea α conţine situsul de legare pentru GTP şi de activitate catalitică responsabilă de hidroliza acestei nucleotide. Această subunitate conţine de asemenea situsuri de interacţiune cu complexul βγ, cu receptorul şi cu enzima efectoare sau canalul ionic.
O serie de experimente arată că fiecare subunitate (α, β sau γ) a proteinelor G este ataşată la faţa citoplasmatică a membranei plasmatice. Nici una dintre subunităţi nu conţine secvenţe transmembranare. Subunitatea α este ataşată la membrană printr-un rest de cisteină acilat, n apropierea capătului carboxi al lanţului polipeptidic. Una dintre funcţiile subunităţilor β şi γ, care prezintă att secvenţe hidrofile ct şi hidrofobe, ar fi cea de ancorare subunităţii α n membrana plasmatică.
Subunităţile α ale diverselor proteine G au secvenţe şi greutăţi moleculare puţin diferite. Aceste mici diferenţe structurale ale subunităţilor α par a fi n principal responsabile de proprietăţile diferite ale proteinelor G oligomerice (tabelul nr.8). Există totuşi un nalt grad de omologie chiar ntre subunităţile α (α s, α i αj) şi ras. Regiunea subunităţii α care pare a interacţiona cu lanţul polipeptidic al receptorului este o regiune elicoidală de tip a amfipatică, localizată la nivelul capătului carboxi al subunităţii α. Un situs probabil a interacţiona cu complexul βγ este o secvenţă de aminoacizi de la capătul amino.
Familia    Unii membri
ai familiei    Subuni-tăţile α    Funcţii
I    Gs    αs    Activează adenilat ciclaza;
Activează canalele de Ca2+
II    Golf    αolf    Activează adenilat ciclaza n neuronii olfactivi
    Gi    αi    Inhibă adenilat ciclaza;
Activează canalele de K+;
    Go    αo    Activează canalele de K+;
Inactivează canalele de Ca2+;
Activează fosfolipaza C-β
    Gt    αt    Activează fosfodiesteraza GMPc n bastonaşe
III    Gq    αq    Activează fosfolipaza C-β
*Familiile sunt determinate de nrudirea secvenţei aminoacidice a subunităţilor α.
La mamifere au fost descrise 21 de subunităţi α şi cel puţin 4 subunităţi β şi 7 subunităţi γ.
Proteinel G sunt oligomerice şi monomerice. Proteina G are rol şi n amplificarea semnalului biologic.
 n modelul clasic, cu trei parteneri, evenimentele iniţiale ale activării proteinelor G sunt reprezentate de formarea complexului agonist-receptor şi interacţiunea acestui complex cu oligomerul inactiv αGDPβγ. Această interacţiune induce nlocuirea GDP cu GTP şi disocierea oligomerului αβγ n αGDP şi complexul βγ. Etapa limitantă a procesului este disocierea GDP. n timpul acestei secvenţe de procese subunitatea α suferă o transformare conformaţională la o formă α' care interacţionează cu enzima efectoare şi induce o modificare a conformaţiei şi activităţii acesteia. Conformaţia activă a subunităţii α este convertită la conformaţia inactivă prin hidroliza GTP. Această reacţie este catalizată de subunitatea α nsăşi şi este urmată de combinarea αGDP cu complexul βγ pentru a re-forma αGDPβγ. Fiecare moleculă α'GTP se găseşte probabil n conformaţia activă timp de cteva secunde nainte ca GTP să fie hidrolizat. Complexul agonisi- receptor ar acţiona ca şi catalizator n timpul activării proteinelor G, astfel nct la nivel molecular, un complex ar interacţiona cu mai mulţi oligomeri αβγ pe o durată de cteva secunde. n  membranele plasmatice ale unor tipuri celulare numărul moleculelor subunităţii α depăşesc cu mult numărul moleculelor complexului βγ. n  aceste sisteme, un complex βγ ar putea cataliza legarea ATP la mai multe subunităţi α. n plus, fiecare α'GTP ar putea interacţiona cu mai mulţi efectori pe durata existenţei sale.
Unele date experimentale arată că subunităţile α'GTP sunt eliberate din membrana plasmatică n spaţiul citoplasmatic ca urmare a cuplării unui agonist la receptorul său. Astfel, n plus faţă de activarea enzimelor efectoare ataşate suprafeţei citoplasmatice membranare, α'GTP eliberate de la nivelul membranei plasmatice ar difuza n spaţiul citoplasmatic şi ar interacţiona cu alte enzime efectoare localizate n acest spaţiu. Totuşi, dovezile n acest sens nu sunt foarte puternice.
 

Interacţiunea α'GTP cu proteinele efectoare a fost studiată cel mai mult n două sisteme: activarea fosfodiesterazei dependente de GMPC de către lumină şi reglarea activităţii AC de către hormoni şi neurotransmiţători. Absorbţia luminii modifică conformaţia rodopsinei, astfel nct o parte a domeniului citoplasmatic al acestei molecule interacţionează cu transducina. Această interacţiune catalizează la rndul ei activarea subunităţii α a transducinei.
Conformaţia activată a subunităţii α, α'GTP, activează fosfodi-esteraza dependentă de GMPC.
n  cele mai multe celule, AC se poate cupla cu receptori diferiţi, unii crescnd formarea AMPC, alţii scăznd formarea AMPC. Această cuplare este realizată prin intermediul proteinelor Gs sau Gi. Inhibarea de către un agonist este aproape ntotdeauna observată n prezenţa unui al doilea agonist care stimulează AC. n  cele mai multe membrane, cantitatea de Gi, este mult mai mare dect cea a Gs. Specia moleculară care interacţionează cu AC este αs'GTP. Etapa iniţială a mecanismului prin care agoniştii inhibă AC este disocierea αi'GTPβiγi. Aceasta eliberează subunitatea α n conformaţia activată, αi'GTP, şi complexul βiγi. Inhibiţia AC se produce probabil prin două mecanisme.
Complexele βiγieliberate din αiβiγi s-ar putea cupla cu αs'GTP şi ar inhiba activarea enzimei prin intermediul acestei subunităţi. AC ar putea fi inhibată de asemenea direct de către αi'GTP.

1 Modelul clasic, cu trei parteneri, pentru funcţionarea proteinelor G, a fost recent completat cu un al patrulea partener. Acesta este un membru al unei noi familii de proteine denumite RGS (reglator al semnalizării proteinelor G). Prima proteină descrisă a acestei noi familii a fost GAIP (proteina ce interacţionează cu Gα), fiind asociată cu Gi3α. Proteinele RGS includ actualmente cel puţin 25 membri (la mamifere), toate prezentnd un domeniu central de 130 resturi foarte bine conservat (domeniul RGS), responsabil de interacţiunea cu subunităţile Gα. Proteinele RGS se comportă ca reglatori negativi ai semnalizării dependente de proteinele G, accelernd activitatea GTP-azică a subunităţilor Gα. Rolul lor este astfel analog celui al proteinelor GAP (proteine activatoare ale GTP-azei), ce intervin n ciclul de inactivare al proteinelor G mici (monomerice), de tip ras. Proteinele RGS accelerează de 100 pnă la 1000 ori hidroliza GTP de pe subunităţile Gα şi prezintă o specificitate de acţiune faţă de acestea. De exemplu, RGS cel mai bine caracterizate (RGS l şi RGS4) funcţionează ca activatori ai activităţii GTP-azice a subunităţilor G0, Gz, G, şi Gq, dar nu au nici o acţiune asupra subunităţilor GS şi G12.




Mesagerii primi, mesagerii secunzi ai informaţiei celulare şi fenomenele metabolice responsabile de răspunsul celular (enzimele acţionate primar – enzime efectoare – sunt subliniate)
Proteinele G se clasifică: Gs (responsabile de stimularea adenilat ciclazei), Gi (care inhibă adenilat ciclaza, proteinele Gq (care stimulează fosfolipaza C).




Principalele proteine G cuplate cu receptori membranari
Proteinle G    Receptorii care le cuplează    Enzimele şi canalele membranare acţionate
Gs    r. adrenergici beta
r. dopaminergici D1, D5
r. serotoninergici 5-HT4
r. Histaminergici H1    ↑Ac→↑AMPc,
↑ curent Ca2+
Gi    r. muscarinici M1
r. adrenergici alfa2
r. dopaminergici D2, D3, D4
r. serotoninergici 5-HT1
r. opioizi    ↓Ac→↓AMPc,
↑ curent K+
Gq    r. muscarinici M1
r. adrenergici alfa1
r. dopaminergici D1
r. serotoninergici 5-HT2
r. histaminergici H2    ↑PLC→↑IP3, DAG→↑Ca2+
(↑PLD, ↑PLA2)
Go    r. muscarinici M1, M2, M3
r. adrenergici alfa2
r. dopaminergici D2, D3, D4
r. opioizi    ↑Curent Ca2+

Substanţe cu efect terapeutic care acţionează asupra proteinei G sunt: oxotremarina, pirenzepina, metocramina, hexahidroxidifenidol, fenilefrină, metoxamină, prozosin, clonidină, oximetazolină, iohimbină, dobutamină, metoprolol, terbutalina, spiperonă, haloperidol, risperidină, domperidonă, clozapină, apomorfină, pirebidil, bromocriptină.








BIBLIOGRAFIE

1.    BENGA GH. - “Biologie celulară şi moleculară”, Cluj, Ed. Dacia, 1985;
2.    CRUCE MIHAI – “Biologie moleculară a semnalizării celulare”, Craiova, Ed. Aius, 1998;
3.    STROESCU VALENTIN – “Bazele farmacologice ale practicii medicale”, Bucureşti, Ed. Medicală, 1998;
4.    COSTULEANU MARCEL – “Comunicarea intracelulară. Fundamente fiziopatologice” Ed. Cantes, Iaşi, 2002;
5.    POPESCU AURORA, ELENA CRISTEA –POPA, DINU VEONICA, TRUŢIA E. -  “Tratat de biochimie medicală, vol I”, Ed. Medicală, Bucureşti, 1991.




Referat oferit de www.ReferateOk.ro
Home : Despre Noi : Contact : Parteneri  
Horoscop
Copyright(c) 2008 - 2012 Referate Ok
referate, referat, referate romana, referate istorie, referate franceza, referat romana, referate engleza, fizica