1 Evolutivitatea leziunilor aterosclerotice

REZUMAT
     Progresia plăcii de aterom poate fi rapidă, la pacienţii cu mai mulţi factori de risc, şi lentă. Ambele variante pot prezenta complicaţii trombotice acute. Vulnerabilitatea plăcii este determinată în primul rând de compoziţia sa şi nu de mărime. Procesele trombotice reprezintă complicaţii ale unor tipuri de leziuni ateromatoase care influenţează decisiv progresia leziunilor sub aspect morfologic şi biologic. Regresiunea leziunilor aterosclerotice este un proces posibil, ca rezultat al echilibrului dintre mecanismele implicate în iniţierea leziunii, în progresiunea şi stabilizarea plăcii, pe de o parte, şi îndepărtarea constituenţilor plăcii, pe de altă parte.

1. Progresia plăcii de aterom
Progresia plăcii de aterom poate fi rapidă, la pacienţii cu mai mulţi factori de risc, şi lentă. Ambele variante pot prezenta complicaţii trombotice acute.
 Progresia lentă. Existenţa disfuncţiei endoteliale facilitează pătrunderea lipidelor plasmatice şi a monocitelor. Perpetuarea acestui proces duce la formarea celulelor spumoase (“foam cells”), eliberarea de factori de creştere şi mitogeni şi sinteza crescută de ţesut conjunctiv prin proliferarea celulelor musculare netede (C.M.N.). Cantităţile crescute de lipide din aceste celule duc la moartea lor cu dezintegrarea ulterioară, eliberând conţinutul de lipide şi formând conglomerate lipidice extracelulare (“lipid core”). De obicei aceste plăci au o progresie clinică lentă şi silenţioasă, permiţând dezvoltarea circulaţiei colaterale.
 Progresia rapidă este mediată de trombi. Formarea acută de trombi în plăcile fisurate sau rupte are expresie clinică în evenimentele ischemice acute (1, 2). Ruptura plăcii cu tromboză consecutivă şi organizare fibroasă a trombului, este posibilă şi în progresia asimptomatică a aterosclerozei (A.T.S.).
Angiografic, s-a demonstrat că două treimi din bolnavii cu angină instabilă şi infarct miocardic acut au o progresie rapidă a leziunilor aterosclerotice (3). Studii angiografice post-mortem au arătat leziuni excentrice cu margini neregulate reprezentând ruptura şi/sau hemoragia plăcii, sau ocluzionarea trombilor recanalizaţi. Studiul plăcii a evidenţiat existenţa trombilor vechi, organizaţi, care pot fi greu diferenţiaţi de modificările aterosclerotice ale pereţilor vasculari. Organizarea trombilor contribuie la progresia plăcilor avansate de A.T.S. (4). Studiul pe bolnavi cu angină instabilă care dezvoltă infarct miocardic acut sau moarte subită au evidenţiat existenţa trombilor pluristratificaţi (1).
Aceste observaţii sugerează că au avut loc multe episoade de tromboze murale medii care pot duce la ocluzie totală.  Ruptura plăcii cu formarea trombusului mural şi organizarea fibrotică ulterioară contribuie la progresia rapidă a plăcii de A.T.S.  
2. Compoziţia şi instabilitatea plăcii
Vulnerabilitatea plăcii este determinată în primul rând de compoziţia sa şi nu de mărime. La majoritatea bolnavilor leziunea ”vinovată” de evenimentele acute coronariene este moderat stenotică (<50%) şi bogată în lipide (1,2). În cazuri rare (<30%), stenoze importante cu leziuni minime superficiale pot determina evenimente ischemice acute.
 Tipic, placa vulnerabilă constă dintr-un lac de lipide extracelulare separate de lumenul vascular printr-un strat subţire fibros. Ariile cele mai vulnerabile sunt joncţiunile dintre acest strat şi intima normală, zone mai subţiri şi cu numeroase macrofage bogate în lipide. Aceste arii sunt expuse unui stress maxim având riscul cel mai mare de ruptură (3).
Vulnerabilitatea şi ruptura plăcii este generată şi de activitatea enzimatică de colagenază şi elastază a macrofagelor din placa de aterom.
Factorii care contribuie la dezvoltarea trombului fixat de placa ruptă sunt următorii:      factori locali reologici; factori legaţi de substrat; factori locali vasoconstrictori; factori sistemici.
A) Factorii locali reologici . Interacţiunea dintre trombocite şi peretele vascular este un fenomen dinamic. S-a demonstrat controlul fizico-chimic al curentului sanguin asupra acestei interacţiuni.
Experimental, s-a demonstrat că formarea trombului trombocitar creşte proporţional cu îngustarea stenozei, existând o corelaţie importantă între formarea trombusului şi fenomenul de ”forfecare”. O reducere mică a lumenului vascular este asociată cu creşterea importantă a ratei de forfecare.
La nivelul stenozei curentul sanguin prezintă accelerare înainte şi decelerare după stenoză, fapt ce determină separarea în diferite curente şi recircularea unor zone poststenoză (5).
 Studii cu fibrinogen marcat cu I-125 au demonstrat că depunerea fibrinogenului este determinată de fenomenul de forfecare cu turbulenţă. El este predominant în trombul adiacent stenozei (3). Aceasta asociere de evenimente duce la formarea trombilor arteriali cu următoarea configuraţie: capul alb (bogat în trombocite) şi corpul roşu (bogat în fibrină şi hematii).  
B)Factorii legaţi de substrat.  Caracteristicile substratului sunt dependente de gradul leziunii. Componentele mediei sunt semnificativ mai trombogene decât cele endoteliale. Depunerea trombocitelor este mai importantă în tunica media, unde şi fixarea trombului este importantă.
Componenta cea mai trombogenică a plăcii de aterom pare a fi centrul ”core”, bogat în lipide. Leziunile vinovate pentru evenimentele acute coronariene sunt plăcile bogate în lipide. În tromboliza spontană sau farmacologică, substratul expus rămâne un tromb rezidual. Prezenţa trombului mural rezidual predispune la ocluzie trombotică recurentă. S-au identificat 2 factori care contribuie la acest eveniment:
•    trombul mural rezidual poate pătrunde în lumen, rezultând îngustarea lumenului şi turbulenţa, care facilitează activarea trombocitelor şi depunerea lor în zona lezată;
•    trombul rezidual este foarte trombogenic.
Comparând eficacitatea diferitelor tratamente privind inhibarea progresiei creşterii trombului, s-a ajuns la concluzia că inhibarea trombinică specifică cu R-hirudină reduce posibilitatea creşterii trombului . Rezultatele sugerează că trombina este cel mai important factor pentru atragerea trombocitelor în trombul aflat în creştere, şi în consecinţă poate reprezenta ţinta optimă pentru intervenţiile farmacologice.
C) Factori locali vasoconstrictori
Importanţa vasospasmului în patogeneza bolii ischemice a fost demonstrată în mai multe studii (5, 6). S-a observat o vasoconstricţie importantă proximal şi distal în angioplastia carotidiană aflată în relaţie cu gradul depunerii trombocitelor. Un tratament anterior cu Aspirină reduce semnificativ vasoconstricţia sugerând un mecanism dependent de trombocite, care în absenţa endoteliului, sugerează efectul direct asupra celulelor musculare netede (4, 18). Endoteliul joacă rol în reglarea vasotonicităţii, eliberând agonişti şi antagonişti ai vasoconstricţiei. În condiţii obişnuite factorii relaxanţi sunt predominanţi, dar în cazul disfuncţiei sau leziunii endoteliale mediatorii proconstrictori sunt predominanţi. Arterele aterosclerotice au un tonus vascular crescut.
Hipercolesterolemia are rol similar. Răspunsul vasoconstrictor la acetilcolină este mai mare în condiţii de hipercolesterolemie (7).
Vasoconstricţia locală va crea condiţii de turbulenţă, rată înaltă a forţelor de foarfecare, care vor contribui la activarea locală a celulelor şi tromboză. Anumite substanţe vasoconstrictoare (E.T.-1) sunt şi trombogenice, pe când vasorelaxantele (E.D.R.F, P.G I-2) sunt şi inhibitori ai agregării trombocitare. Tromboxan A-2 eliberat de trombocite are un efect puternic vasoconstrictor şi implicaţii clinice importante (4,7).
D) Factorii sistemici
Există o serie de dovezi clinice şi experimentale care sugerează existenţa unei stări trombogenice primare care poate favoriza tromboza în ariile vasculare cu risc, precum şi rolul stimulilor externi (exerciţiul fizic) în transformarea unui eveniment coronarian cronic în unul acut (8,  9).
S-a observat că dezvoltarea sindroamelor acute cardio-vasculare este asociată cu o activare adrenergică. Incidenţa infarctului miocardic acut, a morţii subite, a accidentelor vasculare cerebrale şi a episoadelor de angină instabilă arată o variaţie circadiană cu creştere importantă în primele ore ale dimineţii, când predomină stimularea simpatoadrenergică. Fumatul, un factor de risc important, cauzează descărcare adrenergică.
 Epinefrina este un activator trombocitar indirect, în asociere cu alţi factori (7). Studii populaţionale longitudinale au evidenţiat legătura dintre riscul evenimentelor cardio-vasculare majore şi modificări ale sistemului hemostatic: concentraţia crescută a fibrinogenului plasmatic, a factorului VII, a antitrombinei III, a plasminogen activator inhibitorului (P. A. I) şi a vâscozităţii plasmei (1).
Recent s-a identificat ca factor de risc homocisteinemia. Nivele crescute ale homocisteinei plasmatice pot fi determinate genetic sau prin anomalii de alimentaţie care constau în lipsa folaţilor din alimentaţie (10).
 3. Tromboza arterială
Procesele trombotice reprezintă o complicaţie a unor leziuni ateromatoase care influenţează decisiv progresia leziunilor sub aspect morfologic şi biologic. Tromboza rezultă prin interacţiunea a două procese: activitatea trombocitară şi coagularea sanguină, trombina fiind cheia ambelor procese.
Iniţial se produce aderarea trombocitelor la peretele vascular şi agregarea lor cu eliberarea conţinutului granulaţiilor: factori de creştere (P.D.G.F., F.G.F., T.N.F.), substanţe vasoactive (tromboxan A2, serotonina, adenozina), factori implicaţi în cascada coagulării. Trombusul pur trombocitar, format iniţial, este instabil şi poate fi mobilizat uşor de fluxul sanguin, până când fibrina este legată de trombocite, transformându-l în tromb fibrinoplachetar stabil. Trombina este eliberată atunci când sângele din vas vine în contact cu factori tisulari aflaţi în interiorul plăcii de aterom fisurate, pe suprafaţa celulelor spumoase şi în centrul necrotic al plăcii. Trombina favorizează agregarea trombocitară şi formarea fibrinei, este un potent factor de creştere în proliferarea celulelor musculare netede, modulează activitatea P.D.G.F., crescând efectele sale proliferative, reglează procesele inflamatorii din placa de aterom.
Rolul fundamental în dezvoltarea sindroamelor coronariene acute îl deţine fisura sau ruptura plăcii de aterom cu formarea de trombi murali sau ocluzivi la care se adaugă spasmul coronarian determinat de substanţele vasoactive eliberate din trombocite şi peretele vascular.     
La bolnavii cu angină stabilă durerea rezultă din creşterea nevoii de oxigen peste posibilităţile vasului stenozat. În angina instabilă şi infarctul miocardic acut durerea rezultă din reducerea brutală a fluxului coronarian. Ruptura plăcii cu tromboză secundară determină o ocluzie temporară a vasului, la care se adaugă şi alţi factori care reduc fluxul sanguin: substanţele vasoactive din trombocite şi peretele vascular.
In infarctul miocardic non-Q, morfologia angiografică a leziunii este similară celei din angina instabilă. Numai un sfert din bolnavi prezintă ocluzia completă a vasului interesat, în acest caz teritoriile distale fiind suplinite prin colaterale. Ocluzia completă a coronarelor în acest caz este urmată de o reperfuzie precoce prin liza spontană (în primele 2 ore), sau prin rezoluţia vasospasmului. În infarctul miocardic transmural (cu unde Q), ruptura plăcii de aterom este asociată cu leziune sau ulceraţie importantă, rezultând un tromb fix şi persistent cu reducerea brutală a perfuziei miocardice şi necroză. Placa ateromatoasă responsabilă pentru infarct este de obicei moderat stenotică, ceea ce sugerează că rolul determinant în ocluzie îl are ruptura plăcii cu tromboză supraadaugată (1), la care contribuie şi absenţa unui flux colateral adecvat. În moartea subită, infarctul este extensiv şi rapid progresiv la aceasta contribuind absenţa fluxului colateral, ocluziile distale cu microtrombi şi tulburări de ritm ventriculare fatale.

1 4. Regresia plăcii de aterom
Regresia leziunilor aterosclerotice este un proces posibil, rezultatul echilibrului dinamic între mecanismele implicate în iniţierea leziunii, progresia şi stabilizarea plăcii, pe de o parte, şi îndepărtarea constituenţilor plăcii, pe de alta. Leziunile arterelor coronare sunt cele mai susceptibile în a regresa, mai ales cele care reduc cu pana la 50% lumenul coronar (11).
Reducerea în volum a plăcilor cuprinde 4 procese: 1. mobilizarea sau creşterea pool-ului inert (core) de lipide libere de la nivelul peretelui arterial; 2. activarea sistemelor de transport ale colesterolului; 3. liza fibrinei din placă; 4. îndepartarea învelişului de colagen.
Studii experimentale au demonstrat regresia, printr-o dietă normocolesterolică, a leziunilor induse prin dieta hipercolesterolemică. Striurile de lipide formate la maimuţe, prin dieta lui Faggiotto (hiperlipidică şi hipercolesterolemică), au regresat complet după o lună de dietă normală (11, 12).
Amstrong şi colaboratorii au demonstrat că ateroscleroza coronariană poate regresa. Wissler şi Vesselinovitch, Clarkson şi colaboratorii au demonstrat beneficiul clar terapeutic al reducerii concentraţiei de colesterol la animale la care au fost induse plăci fibroase printr-o dietă hipercolesterolemică de 12 luni sau mai mult (13). Regresia a avut loc în principal la nivelul aortei abdominale şi al coronarelor şi a fost mai redusă la nivelul bifurcaţiei carotidiene. Leziunile care regresează devin mai mici, conţin mai puţine lipide, colesterol şi esteri ai colesterolului. Are loc şi remodelarea proteinelor din ţesutul conjunctiv, prin reducerea colagenului şi a fibrelor elastice din aceste leziuni (5).
Leziunile mai avansate pot regresa şi ele într-o perioadă mai lungă. Studii controlate, cu folosirea dietei hipolipidice şi a medicamentelor hipolipemiante la om, au avut ca rezultat reducerea L.D.L.-colesterolului, creşterea H.D.L.-colesterolului şi regresia leziunilor stenozante, demonstrata coronarografic (12). Prin folosirea statinelor s-a observat în majoritatea studiilor scăderea mortalităţii cardiovasculare şi a celei de cauză coronariană, scăderea evenimentelor coronariene acute şi ameliorarea profilului lipidic. Multe alte medicamente, precum substanţele antioxidante (alfa tocoferol, vit. C), inhibitorii enzimei de conversie, blocantele de calciu, estrogenii, antiagregantele trombocitare influenţează procesul complex al ateroregenezei (19).
Stabilizarea leziunilor aterosclerotice şi regresia plăcii este dovedită şi la om. Brown şi colaboratorii au demonstrat, prin analiza cantitativă a angiogramelor coronariene, regresia semnificativă a leziunilor asociată cu reducerea colesterolului plasmatic şi a L.D.L.-colesterolului, la cei supuşi unui tratament de reducere a lipidelor cu niacină şi colestipol, sau lovastatină şi colestipol (14).
 Unii cercetători au încercat capacitatea uleiului de peşte, care conţine cantităţi mari de omega-3 acizi graşi, de a reduce nivelul colesterolului şi a induce regresia plăcii, asociat cu dietă hipolipidică (5). Această combinaţie nu reduce numai colesterolul, ci determină şi modificarea echilibrului prostaglandinelor formate de celule. Trombocitele folosesc acidul arahidonic pentru a sintetiza prostaglandine Celulele endoteliale şi musculare netede folosesc acelaşi acid gras pentru a sintetiza prostaciclina (P.G.I.2) un foarte puternic antiagregant şi vasodilatator (15).
Studiul S.C.O.R. (Specialized Center of Research) demonstrează că un tratament hipolipemiant intens şi prelungit (2 ani), permite reducerea semnificativă a L.D.L.-ului şi determină regresia aterosclerozei coronariene. Studiile C.L.A.S.S. I şi C.L.A.S.S. II au demonstrat că printr-un tratament intens hipolipemiant, în cadrul profilaxiei secundare, se poate opri sau inversa evoluţia A.T.S.. Studiile S.T.A.R.S., M.A.R.S. şi MAAS demonstrează că tratamentul hipolipemiant asociat cu dietă este mai eficace în reducerea colesterolului total, L.D.L.-colesterolului şi a trigliceridelor, crescând nivelul H.D.L-colesterolului şi diametrul arterelor coronariene prin reducerea stenozelor (apreciată prin coronarografie cantitativă) şi reducerea evenimentelor coronariene sau a deceselor, prin stabilizarea plăcilor de aterom (5, 14, 16, 17).
Studiul S.C.R.I.P. şi-a propus să testeze ipoteza conform căreia reducerea intensivă a mai multor factori de risc, în cadrul profilaxiei secundare, diminuă semnificativ progresia aterosclerozei arterelor coronariene. Reducerea factorilor de risc a vizat introducerea dietei hipolipidice, oprirea fumatului, activitate fizică regulată, reducerea greutăţii corporale, şi tratament hipolipemiant. Pe lângă reducerea evoluţiei şi regresia leziunilor, a fost redus şi numărul spitalizărilor pentru evenimente cardiace. Alte studii au urmărit schimbările produse la nivelul arterelor carotide (R.E.G.R.E.S.S., K.A.P.S.) atât angiografic, cât şi echografic (A.C.A.P.S., P.L.A.C. II).
Se presupune că beneficiile clinice observate, sunt mai mult rezultatul stabilizării plăcilor de aterom cu risc de fisură şi de tromboză supraadaugată, decât a regresiei lezionale propriu-zise (deşi şi aceasta din urmă a fost demonstrată, ea fiind de ordinul micrometrilor). Reducerea nivelului L.D.L.-colesterolului ar reduce formarea de celule spumoase, ar permite transportul invers de colesterol (prin creşterea H.D.L.-colesterolului) şi depleţia lipidică din nucleul plăcii, prevenind tromboza în placă. În plus scăderea L.D.L.-colesterolului ar putea stabiliza leziunile prin ameliorarea factorilor care contribuie la vasospasm (disfuncţia endotelială), prin reducerea potenţialului trombogen, a citotoxicităţii şi a răspunsului inflamator. Controlul factorilor de risc, care au dat rezultate clinice semnificative trebuiesc confirmate în continuare de studii privind stabilizarea şi regresia leziunilor aterosclerotice.
SUMMARY
The progression of the atherom plaque can be very fast, with higher risk factors patients,and slow. Both variants can present acute thrombotic complications. The vulnerability of the plaque is mainly determined by its composition and not by its size. Thrombotic processes represent complications of some types of atheromatous lesions which highly influence the progressions of the lesions, morphologically and biologically. The regression of the atherosclerotic lesions is a possible process, as a result of the balance between the mechanisms involved în the initiation of the lesion, in the progression and the stabilisation of the plaque, on one side, and the removing of the plaque constituents, on the other side.




Bibliografie
1.    Falk E.: Coronary Thrombosis: Pathogenesis and clinical manifestations. Am. . J. Cardiol. 1991, 68, 28B-35B;
2.    Falk E.: Why do plaques rupture? Circulation, 1992, 86, Suppl: 30-42;
3.    Fernandez-Ortiz A., Badimon J. J., Falk E.: The lipidic core is the most thrombogenic component of human atherosclerotic lesions. J. Amer. Coll. Cardiol.,1994;
4.    Paramo J., Colucci M., Collen D.: Plasminogen activator inhibitor în blood of patiens with coronary artery disease. Br. Med. J., 1985, 291, 573-574;
5.    Blauhenhorn D. H., Hodis H. N.: Arterial imaging and atherosclerosis reversal. Atheroscl. Thromb. 1994: 14;
6.    Arad Y., Spadaro L. A., Goodman K.: Predictive value of electron beam computed tomography of the coronary arteries: 19-month follow-up of 1173 asymptomatic subjects. Circulation 1996, june, 93: 1951-53.;
7.    Lee R.T.: Plaque stabilisation: the role of lipid lowering. Int. J. Cardiol., 2000, S11- S15
8.    Weissberg P.L.: Atherosclerosis involves more than just lipids. Eur. Heart J., Supplements, dec. 1999, T1- T27.
9.    Ganz A.D.: Using cost-efectiveness analysis to target cholesterol reduction. Annals of internal medicine., 16 may 2000, vol. 132, 780- 787;  
10.    Davies M.J., Weinberg L.S.: Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis: A.C.C. Current Journal review, 1996, vol. 3, 36 - 42.;
11.    Amstrong M.L., Warner E.D., Conner W.E.: Regression of coronary atherosclerosis în rhesus monkeys. Circ. Res., 27: 59, 1970;
12.    De Feyter P.J., Vos J., Decker J.W.: Progression and regression of the atherosclerotic plaque. Eur. Heart J., 1995, supl. I26 - 30;
13.    Wissler R.W., Vesselovitch D.: Studies of regression of advanced atherosclerosis în experimental animals and man. Am. N.Y. Acad. Sci., 1976: 363;
14.    Brown B.G., Zhao X.Q.: Lipid lowering and plaque regression: New insights into prevention of plaque disruption and clinical events în coronary disease. Circulation, 1993, 87;           
15.    Braunwald E.: Heart Disease, 5th edition, 1997: 1105 - 1126.;
16.    Hashell W.L., Alderman E.L., Fair J.M.: Effect of intensive multiple risk factor reduction on coronary atherosclerosis and clinical cardiac events în men and women with coronary artery disesease: The Stanford Coronary Risk Intervention Project. Circulation 1994;
17.    Weintraub W.S., Boccuzzi S.J.: Lack of effect of Lovastatin on restenosis after coronary angioplasty. N. Engl.  J. Med. 1994;
18.    Franklin S. M., Faxon D. P.: Pharmacologic prevention of restenosis after coronary angioplasty: review of the randomized clinical trials. Coron. Artery Dis., 23 may 2000, 232 - 242;
19.    Smith G., Davidsen R., Bloor S.: XII-th International Symposium on Atherosclerosis. 25- 29 june 2000, Stockolm, Sweden. Abstract 2 / 470.: All statins are the same. A superior profile