1 Reacţii adverse alergice la medicamente



Reacţiile adverse alergice se constituie în efecte nocive ale medicamentelor care
au un mecanism imun. Ele sunt independente de doză , pot apărea la doze foarte mici deoarece presupun o sensibilizare prealabilă. Frecvenţa generală a reacţiilor alergice la medicamente se situează în jurul a 10%. S-a descris o predispoziţie care e probabil determinată genetic. Sensibilizarea alergică se dezvoltă de obicei după 5 – 14 zile de la prima administrare, uneori mai mult în cazul tratamentului continuu.
Riscul e mai mare pentru administrarea locală şi mai mic pentru administrarea orală. Alergia e specifică la o anumită substanţă, dar poate cuprinde şi compuşi înrudiţi structural. Reacţiile sunt spre exemplu comune pentru toate penicilinele. Pentru dezvoltarea alergiei e necesar ca medicamentul în general cu moleculă mică să formeze conjugaţi prin legarea covalentă de o polipeptidă sau proteină din organism. Uneori determinantul antigenic este un metabolit al medicamentului (ex. derivaţii Peniciloil pentru peniciline).
Reacţiile adverse la produse farmaceutice si pentru diagnostic sunt un risc major în practica medicală, determinând morbiditate si costuri importante: apar la aproape 15% dintre pacienţii trataţi ambulator si la peste 17% dintre cei trataţi în spital; circa 4% dintre internările în spitalele de pediatrie din Spania sunt legate de reacţii adverse medica-mentoase (RAM) suficient de severe pentru a necesita reţinerea pacientului sub observaţie. în SUA circa 50% din¬tre medicamentele aprobate au prezentat efecte adverse nedetectate în cursul etapelor de experimentare dinaintea aprobării; în aceeaşi ţară RAM afectează 2,2 milioane de pacienţi si reprezintă a cincea - a şasea cauză de deces (0,1% dintre pacienţii internaţi în secţiile medicale).
Rareori este posibilă îndepărtarea specifică a unei stări morbide prin intermediul unui pharmacon  fără să fie influenţate concomitent si alte funcţii ale organismului (efecte secundare). Efectele secundare pot fi : dorite / nedorite, nocive / nenocive, dependente sau nu de doză, previzibile / imprevizibile.
După definiţia OMS, efectele secundare / acţiunile nedorite (tabelul 1) ar fi ,,reacţii indiferent de mecanismul de producere - care lezează primitorul si se produc neintenţionat, la dozele recomandate". Când se declanşează o stare morbidă prin inter¬mediul unui pharmacon, stare ce persistă si după întreruperea medicamentului, aceasta poartă numele de boală iatrogenă medicamentoasă.


Tabelul 1. Clasificarea efectelor nedorite / secundare :
A.    Efecte nedorite de cauze farmacodinamice
a.    Efecte la supradozare (creşterea efectului principal; apariţia unor efecte noi; accentuarea unor efecte diferite de cel prin¬cipal, dar inseparabile)
b.    Efecte inevitabile la doze terapeutice
1.    datorite acţiunii principale:
-    prin acelaşi mecanism ca al acţiunii principale (bronhoobstrucţie după β-blocante);
-    ca urmare a acţiunii principale (tahicardie reflexă după hipotensoare).
2.    independente de acţiunea principală (trombozele după con¬traceptive orale).
B.    Efecte nedorite de cauze farmacocinetice (resorbţie, distribuţie,   eliberare / biodisponibilitate,   biotransformare, inducţie enzimatică, eliminare, cumulare)
C.    Efecte nedorite prin interacţiuni medicamentoase (farmacocinetice / farmacodinamice)
D.    Efecte nedorite datorite vârstei (copii mici, bătrâni)
E.    Efecte nedorite prin influenţe genetice (idiosincrazii)
F.    Efecte nedorite prin mecanism imun (,,alergii")
G. Acţiune cancerigenă
H. Acţiune embriotoxică si teratogenă

Un alt tip de clasificare ar fi cel bazat pe risc (tabelul 2) :
Tabelul 2. Clasif icarea reacţiilor adverse după extinderea riscului :
Tip A - risc universal: previzibile, corespund profilului farmacologic-toxicologic al substanţei, cel mai adesea depen¬dente de doză (supradozare, reducerea eliminării, interacţiuni medicamentoase, greşeli de aplicare, efecte secundare, efecte colaterale si indirecte, manifestări tardive teratogene / oncogene).
Tip B - risc doar la subgrupe populaţionale susceptibile (circa 25% dintre reacţiile adverse): imprevizibile, nu au legătură cu profilul de acţiune farmacologic-toxicologic al sub¬stanţei, cel mai adesea independente de doză; sunt mani¬festări ale unor factori individuali:
-    defecte enzimatice: intoleranţă (reactii farmacologice predictibile sau toxicitate, dar la doze mici, chiar subterapeutice);
-    cauze farmacogenetice: idiosincrazie (reacţii neobişnuite, diferite de cele farmacologice, rezultate fie dintr-un metabolism alterat al drogului, fie dintr-o hiperreactivitate a organului ţintă);
       -disfuncţii imunologice: reacţii adverse cu mecanism imun (alergie) (RAMMI).


    RAPEL IMUNOLOGIC :

        Unele macromolecule folosite terapeutic (de ex. proteine: antiseruri, insulină si alţi hormoni, enzime si protamină, vaccinuri etc.), datorită masei moleculare mari cu prezenţa unor multipli epitopi, sunt antigene multivalente (,,complete") astfel încât - prezentate sistemului imun -determină inducerea unui răspuns imun specific (sensibilizare) şi activarea mecanismelor efectoare imune; degranularea mastocitară se produce prin mecanism mediat de IgE la un număr restrâns de persoane, la cei mai mulţi indivizi apărând anticorpi specifici IgG care, prin realizarea de complexe imune circulante (CIC), activează complementul cu formarea de anafilotoxine (C3a,C5a) ce degranulează mastocitele. Există şi câteva substanţe cu greutate moleculară mică ce - posedând un singur epitop, dar multiplu repetat (de ex. succinilcolina si alţi compuşi ce conţin epitopi de amoniu cuaternar) - se comportă ca un alergen ,,complet".
Cele mai multe produse farmacologice au greutate moleculară mica (< 1 kDa) şi o structură simplă, neîndeplinind astfel condiţiile de a deveni alergene medica¬mentoase. Totuşi, chiar si substanţele chimice cu greu¬tate moleculară mică pot ajunge să îndeplinească condi¬ţiile de multivalenţă prin haptenare (directă sau a metaboliţilor). Indiferent de calea haptenării, complexul medicament / metabolit -  carrier se cuplează cu IgE specifice fi¬xate pe receptorii membranei mastocitului, declanşând cascada de evenimente imunoclinice (figura 1).
    TIPURI DE REACŢII ALERGICE :
- tipul I - anafilactic, medial de IgE (urticarie, edem laringian, bronhospasm, hipotensiune arterială); apar precoce sau  rareori  tardivând cursul tratamentului; pot persista (ore / zile) după oprirea medicaţiei;
-      tipul II - citolitic, prin complement activat de anticorpii (lgG / lgM) - antihaptenă fixaţi pe celule (unele anemii hemolitice, unele trombocitopenii), prin citoliză celulară directă autoimună (anemie indusă de doză), prin mecanismul “innocent bystander” (unele anemii hemolitice);
-    tipul III - leziuni produse de complexe imune circulante (cu IgG / IgM) depozitate extravascular, cu atragere de complement (boala serului, febra medicamentoasă, unele vasculite); manifestările apar de obicei după 1 – 3 săptămâni de la întreruperea tratamentului, atunci când drogul sau metabolitul său nu mai există în organism;
-    tipul IV - hipersensibilitate de tip întârziat, cu limfocite Tαβ(CD4+ / CD8+) activate (dermatită alergică de con¬tact, granuloame, fibroză?); limfocitele T ale pacienţilor cu RAMMI manifestate cutanat au o înaltă exprimare a antigenului CLA (cutaneous lymphocyte-associated an¬tigen) care favorizează homing-ul în piele.
figura 1

 







    Anticorpii formaţi împotriva complexului haptenă-carrier pot avea specificitate pentru medicament, dar pot fi speci¬fici şi numai faţă de carrier si - în acest caz - testarea cutanată doar cu medicamentul poate da rezultate negative.
Datorită unor epitopi foarte asemănători din structura chimică a farmaconului nativ sau a metaboliţilor lui, ori a complexului haptena - carrier, pacienţii alergici la un me¬dicament pot reacţiona la medicamente cu acţiune farmacologică asemănătoare sau diferită, dar aparţinând aceluiaşi grup structural chimic (fenomenul de cross-reactivity) (tabelul 3).

Tabelul 3. Reacţii alergice încrucişate în cadrul diferitelor grupe de medicamente :

•    grupul para: sulfonamide, sulfoniluree, derivaţi procaină, fenotiazine, acetilanilidă, PAS; revelatori fotografici, azocoloranţi, p-fenilendiamină, cosmetice, esteri ai acidului
para-am inobenzoic;
•    sulfonamidă: sulfoniluree, anumite diuretice (tiazide, furosemid), inhibitor! de carboanhidrază (acetazolamidă), disulfiram, anestezice locale cu grupare p-aminofenil (rareori);
•    antibiotice β-lactam: ampicilină, amoxicilină, cefalosporine, carbenicilină, penicilină si alte produse semisintetice;
•    antibiotice dezoxistreptaminice: neomicină,  bacitracină, streptomicină, dihidrostreptomicină; mai rar kanamicină, gentamicină, framicetină, paramomicină;
•    procaină: benzocaină, tetracaină, procainamidă (novocaină);
•    etilendiamină: prometacină, antazolină, aminofilină;
•    grupul tiazină: diverse fenotiazine, antihistaminice si diuretice (diazoxid);
•    grupul terpen: plasturi, produse de cauciuc, parfumuri (lavandă, viorele, garoafe etc.); utilizat în compoziţia siropurilor de tuse si a unguentelor.


    


   
1 Există factori de risc ce ţin de medicamentul însuşi; totuşi, cum la marea majoritate a pacienţilor nu se decelează un răspuns imun specific chiar si la doze mari de medicamente înalt imunogene, este justificată ipoteza că răspunsul imun clinic semnificativ depinde în special de factori individual! (tabelul 4).
O situaţie aparte o reprezintă pacienţii infectaţi cu HIV, la care apar frecvent - funcţie de gradul imunodeficienţei - RAM (sulfonamide, pentamidină, ciprofloxacină, aciclovir, zidovudin); manifestările au mecanisme patogenice multiple, în principal de intoleranţă si toxicitate, chiar dacă adesea li se pune eticheta de ,,alergie".
Recent a fost definit sindromul ,,alergiei" multimedicamentoase, la persoane cu o varietate de manifestări clinice la haptene medicamentoase neînrudite chimic, fără să se fi putut stabili baza genetică şi / sau metabolică a acestui agregat de reacţii; par să concure mai mulţi factori etiologici: pe lângă determinanţii genetici /dobândiţi ai imunităţii mai sunt incriminate frecvenţa / intensitatea terapiei. De curând a fost dovedită si existenţa unei tendinţe familiale de a prezenta RAMMI la multiple droguri : persoanele care au un părinte cu RAMMI au un rise de 5 – 15 ori mai mare de sensibilizare la medicamente decât cele fără antecedente familiale.


  Tabelul 4. Factori predispozanţi :     
>    legaţi de pacient
-    RAMMI în antecedente la acel medicament sau la unul cu structură chimică înrudită
-    Factori genetici ce influenţează metabolismul: viteza de acetilare (de ex., acetilatori lenţi), rezervele de glutation
-    Rata de haptenare / dehaptenare
-    Capacitatea propriului HLA de a se lega de haptene
-    Prezenţa unui anumit tip de mediu inflamator
-    Imunosupresie indusă de boală (SIDA) sau iatrogen
-    Expunerea ocultă la epitopii nativi sau cross-reactivi (urme de antibiotice din alimente animale, amoniu cuaternar din alimente si cosmetice)
-    Calea de administrare (în ordine descrescândă: topic, subcutan, intramuscular, intravenos, oral)
-    Vârsta de adult
-    Sexul feminin
>    legaţi de medicament
-    Contaminarea cu macromolecule imunogene
-    Capacitatea de polimerizare
-    Existenţa epitopilor cross-reactivi
-    Reactivitatea cu proteinele
-    Frecvenţa utilizării produsului
-    Doza si durata tratamentului

    Unele RAMMI sunt greu de explicat doar de unul din tipurile de reacţii Gell-Coombs deoarece au imunopatogenie mixtă, iar un medicament poate induce manifestări tisulare si reacţii imune eterogene (oricare si în orice asociere dintre tipurile de reacţii Gell-Coombs).
Deşi şablonul gândirii clinice curente creditează ca actori principali ai RAMMI anticorpii specifici (IgE, IgM / IgG) pentru medicament, rezervând limfocitelor T doar tipul IV Gell-Coombs, trebuie reamintit că celulele T au rol crucial (prin contact direct, prin secreţie de citokine) si în indu-cerea secreţiei de anticorpi (indiferent de izotip); participând atât la faza de inducere a sensbilizării cat şi la faza efectoare a reacţiei imune, limfocitul T reprezintă de fapt pivotul RAMMI.
Reacţii tip boala serului pot fi produse de mai multe medicamente, dar mai bine cunoscute sunt cele datorate complexelor penicilioil-IgG (apărute la dozemaride penicilină); deşi clinic similare, aceste reacţii diferă de boala serului clasică doarece complexele nu indue distrucţii ti¬sulare (nu fixează complement). Si reacţiile lupoide (lupus-like) diferă de boala lupică: lipsesc anticorpii anti-ADN, C3 nu este scăzut, nu există afectare renală si neurologică. Nu au fost elucidate nici mecanismele implicate în procesele autoimune din cadrul sindromelor lupoide (lupus-like) raportate după consumul unor medicamente neînrudite chimic.
Reacţii medicamentoase asociate cu un anume metabolit ce induce manifestări specifice sau cu polimorfism farmacogenetic. Erupţiile morbiliforme, rash-urile eczematoase sau maculopapuloase, eritrodermia, erupţia fixă medicamentoasă, unele vasculite, sindroamele cu dermatită buloasă (eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell), hepatitele si nefritele imunologice nu au mecanisme clar elucidate; frecventa lor asociere cu administrarea unor medicamente (AIMS, anti-convulsivante, derivaţi dopa, nitrofurani, sulfamide) justifică oarecum presupusa intervenţie a sistemului imun, fapt dovedit doar la unele dintre ele (de ex., implicarea limfocitelor T CD8+ de tip Tc1 în erupţiile morbiliforme si în leziunile de exantem bulos).
    CRITERII DE DELIMITARE RAMMI :
        RAMMI pot fi suspecionate în cazul îndeplinirii mai multor criterii :  
•    Nu a prezentat nici o reacţie la tratamentele anterioare
•    Reacţiile apar de obicei după mai multe zile de tratament
•    Există rise de reacţii chiar si la doze mult mai mici decât cele terapeutice
•    Manifestările clinice:
-    diferă semnificativ de cele generate de efectele farmacologice ale drogului;
-    nu pot fi deduse din experimentele pe animale;
-    de obicei se limitează la un număr redus de simptome, în general acceptate a avea origine ,,alergică";
•    Prezenţa eozinofiliei sanguine / tisulare (neobişnuită, dar utilă când este prezentă)
•    Existenţa anticorpilor sau a limfocitelor T ce reacţionează specific cu medicamentul sau cu un metabolit al acestuia
•    în cursul probei de provocare se reproduce exact aceeaşi reacţie
•    Simptomele / semnele dispar prompt la oprirea tratamentului (fenomen comun celor mai multe reacţii adverse, indiferent de mecanism).
Dintre medicamentele care provoacă mai des alergii putem aminti :
    Amiodarona
    Papaverina
    Metotrexat
    Cefalosporine
    Insulina
    Vaccinuri
    Apomorfina
    Peniciline
    Sulfamidele , etc.


    BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1.    Adkinson N.F. (Jr.). Drug Allergy. In: Middleton E (Jr.), Reed C., Ellis E., Adkinson N.F. (Jr.), YungingerJ. W., Busse W. W. (eds.). Allergy. Principles and Practice. Fifth edition, Mosby, New York, 1998; 1212-1224.
2.    Alecu M., Alecu S. Reacţii alergice la medicamente. Ed. Med., Bucureşti, 2002.
3.    Brockow K., Romano A., Blanca M., Ring J., Pichler W, Demoly P. General considerations for the skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy 2002; 57:45-51.
4.    Coleman J.W., Blanca M. Immunology Today. 1998; 19:196-8.
5.    Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.M. Incidence of adverse drug reactions in hospitalised patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279: 1200.5.
6.    Stroescu V., Farmacologie, ediţia a III a, 1999.  
7.    Stoenescu M., Revista “INFO_MEDICA” nr. 9 (103), 2002.