1     REFERAT                



            




POLIARTRITA  REUMATOIDA







                                                                       MEDIC INTERN :
                                                            SOLOMITCHI  RODICA



                                   2002








              POLIARTRITA  REUMATOIDA


      Poliartrita reumatoida,intalnita in literatura si sub numele de poliartrita cronica evolutiva,este o suferinta caracterizata de o inflamatie cronica  infiltrativ-proliferativa a sinovialei articulare.Ea se exprima clinic prin artrita prezenta la mai multe articulatii,de unde si numele de poliartrita.
      Prevalenta bolii este apreciata a fi intre 0,3 si 2%,iar incidenta ei variaza intre 0,9 si 1,5‰/an.Varful incidentei se intalneste in decadele a patra si a cincea ale vietii.Femeile fac aceasta boala de 2-3 ori mai des ca  barbatii.

                                   ETIOLOGIE


        Cauza poliartritei reumatoide este necunoscuta.Ca si in cazul altor boli cronice,reumatice sau nereumatice,etiologia este probabil multifactoriala, situatie in care factorii de mediu interactioneaza cu un genotip susceptibil.
        Susceptibilitatea genetica este argumentata de studii familiale si de corelari cu antigenele de histocompatibilitate.
        Agregarea familiala a suferintei cu boli inrudite sau cu anomalii imune,cu sau fara expresie clinica,este semnificativ mai mare decat cea constatata la membrii unei familii martor.
         In ceea ce priveste HLA,tipurile DR4 si DR1 se intalnesc mai frecvent la bolnavi.Reamintim ca HLA DR4 si HLA DR1 sunt antigene din clasa II ale complexului major de histocompatibilitate.Ca toate aceste antigene,ele sunt compuse din doua lanturi polipeptidice denumite  si .Lantul  se intalneste intr-un numar foarte mic de tipuri,pe cand lantul  este prezent in multiple variante, ceea ce da diferentele dintre indivizi(polimorfism alelic).Doua dintre subtipurile rezultate(Dw4 si Dw14-subtipuri DR4) prezinta un risc relativ de boala sembificativ pentru poliartrita reumatoida.Suportul biochimic al acestei susceptibilitati este reprezentat de secventele aminoacizilor intre pozitiile 70- 74 ale celei de-a treia portiuni hipervariabile a lantului polipeptidic  si care sunt Glu-Leu-Arg-Ala-Ala si respectiv Glu-Arg-Arg-Ala-Ala.
      Incidenta la bolnavi a antigenelor de histocompatibilitate mentionate este variata in functie de zona geografica si de rasa.
      Terenul genetic a fost cautat si prin cercetarea altor markeri,cum sunt antigenele de grup sanguin in sistemele AB0,MNs,K,Rh dar rezultatele nu au fost sugestive pentru vreo legatura.
      Frecventa mai mare a bolii la femei ridica si problema rolului factorilor endocrini in geneza suferintei.Femeile care au purtat o sarcina au o susceptibilitate mai mica de a face boala.De asemenea in timpul sarcinii, semnele clinice ale bolii sunt mult reduse.
       Factorii agresori sunt socotiti a fi exogeni si endogeni.Intre factoeii de mediu,cei mai importanti si mai discutati sunt cei infectiosi.Microorganismele implicate in etiologia poliartritei reumatoide sunt multiple,dar pentru nici unul dintre ele nu s-au adus argumente convingatoare,desi cu unii dintre ei s-a reusit inducerea experimentala a bolii.
       In decursul timpului au fost luate in discutie multiple bacterii, mico-plasma,virusuri.
       In prezent,atentia este concentrata asupra producerii si intretinerii procesului inflamator sinovial de catre virusul Epstein-Barr,datorita urmatoarelor observatii:
  -la 80% dintre bolnavi s-au identificat in ser anticorpi antivirali specifici;unii precipita cu antigene prezente in celulele umane linfoblastoide B infectate cu virusul Epstein-Barr(RANA-Rheumatoid Arthritis Nuclear Antigen).
-bolnavii au un numar crescut de limfocite B circulante infectate viral;
-limfocitele B au pe membrana lor receptori pentru virus;
-Virusul are proprietati de activator policlonal pentru limfocitele B,inducand o supraproductie de imunoglobuline,inclusiv factor reumatoid;
-asemanarea structurala intre polipeptide ale proteinei virale gp 110 si secventa de aminoacizi de pe lantul  a moleculelor HLA Dw4,HLA Dw14 si HLA DR1 este identificata ca suport biochimic al susceptibilitatii la boala.
      In ultimul timp se discuta despre rolul pe care il pot juca in mecanismul de producere al bolii proteinele de soc termic(Heat Shock Proteins=HSP) si superantigenele.
      HSP sunt proteinele care se gasesc in mod normal in toate celulele vii.Ele sunt de greutate moleculara medie,60-80kD.Au rol protector pentru celule,in sensul ca in cazul de agresiune(termica,eschemica,bacteriana,radicali oxigen, etc.) ele intervin in procesul de supravietuire celulara prin plicaturarea si conservarea proteinelor existente.La om sunt de doua tipuri:HSP 70 kD si HSP 60 kD denumite si chaperones sau chapironines.Mai exista o alta categorie cu greutate moleculara mai mica,ubiquitina,denumita si proteina de degradare,care intervine in indepartarea proteinelor deteriorate.
       Unii bolnavi cu poliartrita reumatoida au in sinoviala HSP 60 kD.Ele pot juca rol patogenic prin mecanism imun mediat de anticorpi,prin mimetism molecular avand in vedere ca 65% dintre aminoacizi constituenti ai HSP umane se regasesc in structura HSP din Mycobacterium-tuberculosis.Alta ipoteza este ca acestea din urma pot functiona ca superantigene.La unii bolnavi cu poliartrita reumatoida se identifica in lichidul sinovial anticorpi fata de HSPdin bacilul Koch.In plus,limfocitele T izolate din lichidul sinovial(TCR de tip  nu ,ca in mod majoritar) raspund prompt proliferativ la fractii antigenice de micobacterie tuberculoasa,dar nu raspund la alte tipuri de antigene.
     In ceea ce priveste rolul superantigenelor in etiopatogenia suferintei,s-a cercetat la limfocitele T din sinoviala,frecventa unui aceluiasi tip de lant V au TCR.Tipul 14 si in alte studii tipurile 6,8,14,16 si 18 au fost gasite cu o frecventa mare,sugerand ca exista un tip de superantigen care “selecteaza” limfocitele respective.Baza teoretica a acestor studii este afinitate specifica intre anumite tipuri de lanturi V ale TCR si anumite super antigene.De exemplu la bolnavii cu soc toxicoseptic aparut in cazul infectiei cu stafilococ,s-a observat ca aceste aparate, mai ales la indivizii al caror TCR are in structura lor lantul V de tip 2.In acest caz indivizii V2+ au o mare susceptibilitate la astfel de stari clinice,iar toxinele stafilococice joaca rol de superantigene.
      Implicarea HPS si a superantigenelor in patogenia bolii are inca nevoie de studii suplimentare.
      Lista agentilor cauzali extrinseci ramane deschisa,fiecarui element aducandu-i-se argumente si contraargumente.
       Intre cauzele endogene sunt de retinut colagenul si moleculele de IgG al caror rol major pare a fi cel de intretinere a bolii si mult mai putin de initiere a ei.Posibilitatea de declansare a suferintei de catre elementele endogene este mai repede legata de un posibil defect in functionalitatea aparatului imun.
       In serul bolnavilor cu poliartrita reumatoida se gasesc anticorpi anticolagen de tip II(nativ sau denaturat) la titruri ridicate.Este probabil ca distrugerea cartilajului de catre sinovita proliferativa sa determine aparitia acestor anticorpi.
       In ceea ce priveste molecula de IgG,s-a deminstrat ca la bolnavii de poliartrita reumatoida glicozilarea proteinei este mult redusa fata de normal,ca urmare a lipsei enzimei specifice(galactozil-transferaza) din echipamnetul enzimatic al limfocitelor B ale bolnavilor cu poliartrita reumatoida.Aceasta anomalie ar putea fi la originea aparitiei anticorpilor IgM(factor reumatoid) impotriva acestei molecule anormale sau a unor fragmente ale sale.Ei reactioneaza cu domeniile CH2 si CH3 ale moleculei de IgG(izotipurile IgG1,2,4).
     
                              PATOGENIA

      Mecanismul de producere al bolii nu este pe deplin cunoscut.Se considera ca antigenul cauzal este un element declansator numai la un individ cu o mare susceptibilitate genetica.Procesul incepe cu o sinovita inflamator-exsudativa ce progreseaza spre o forma proliferativa si infiltrativa.Rareori leziunile inflamatoare regreseaza,cel mai deseori boala avand un mers progresiv.
      La dezvoltarea si progresia bolii concura o serie de celule si de sisteme biologice humorale.Celulele(localizate mai ales in sinoviala) contribuie in mod principal la evenimentele inflamatoare articulare acute si cronice.Intre ele se numara:
    Celule sinoviale de tip A(cu proprietati macrofagice) si de tip B(ce au caractere fibroblastice);
    Celulele care prezinta antigenul limfocitelor T(macrofage si celule dendritice sinoviale);
    Limfocite T(Helper si Suppressor),limfocite B si plasmocite responsabile de secretia de limfokine sau de imunoglobuline;
    Leucocite polimorfonucleare purtatoare de enzime proteolitice ce pot ajunge in cavitatea articulara;
    Celule endoteliale vasculare care in timpul inflamatiei se inmultesc si migreaza formand o retea de neovascularizatie.
        Sistemele biologice humorale angajate in diverse momente ale evolutiei bolii isi au originea in celulele prezente in articulatie in stare de activitate sau provin din sange prin exsudare.Cele mai importante dintre ele sunt urmatoarele:
    Sistemul complementului care poate fi activat intraarticular pe cale clasica sau de proteina Crelativa care se gaseste la titruri ridicate in lichidul sinovial;
    Produsii acidului arahidonic(leucotriene si prostaglandine);
    Elementele sistemului coagularii si fibrinolizei;
    Produse ale caii kininelor;
    Substante intracelulare eliberate in mediu de diverse celule (macrofage , limfocite,sinoviocite,celule endoteliale etc.)ca monokine, limfokine, protei-naze,imunoglobuline,deversi factori de stimulare a proliferarii si cresterii celulare.
         In patogenia poliartritei reumatoide este greu de definit o succesiune riguroasa a evenimentelor,deoarece celulele si sistemele biologice humorale actioneaza complex,simultan si au un mare grad de interdependenta.Ele se desfasoara in doua planuri,in structura sinovialei si in cavitatea articulara,intre cele doua compartimente existand multiple influente reciproce.Se poate aprecia ca celulele ofera suportul evolutiei cronice progresive,pe cand elementele humorale sunt responsabile de inflamatia acuta exsudativa.
         Schematic,in suferinta articulara din pliartrita reumatoida se deosebesc trei momente evolutive:sinovita inflamatorie,distructia cartilajului si fibroza.
         In primele momente de sinovita inflamatorie se produce o lezare minimala a celulelor endoteliale,cu edem consecutiv si cu infiltrare modesta ce celule mononucleare.Apoi are loc o infiltrare limfocitara marcata,cu o distributie celulara fie in aglomerari foliculare,fie difuza, dar cu concentrari celulare perivascularemai ales in jurul venulelor postcapilare.Initial se identifica limfocite Th si limfocite cu memorie(CD45RO).Limfocitele B sunt ultimele care apar ininfiltratul mononuclear sinovial ceea ce explica probabil faptul ca la inceput majoritatea cazurilor de poliartrita reumatoida sunt seronegative,adica nu prezinta  factor reumatoid.
        Un alt eveniment important al sinovitei care este declansat simultan sau uneori chiar precede infiltratul inflamator este procesul de angiogeneza,proces care este esential nu numai pentru declansarea bolii dar si pentru intretinerea ei.Factorii care induc neovascularizatia sunt determinati in mare parte de procesul de ischemie locala(microtrombozare,compresiune vasculara prin exsudare articulara,raport care ofera pentru oxigen,deficitar prin cresterea cererii datorate infiltrarii celulare etc.).Calea hipoxica angajeaza factori ca VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor) cu proprietati mitogene pentru celula endoteliala si de stimulare a sintezei de colageneza ce degradeaza matricea extracelulara.Alti mediatori implicati in neovascularizatie sunt IL-8, FGF( Fibroblast Growth factor),TNF-.Celulele endoteliale,mai ales cele ale venulelor postcapilare sunt activate de citokine (in special IL-1 si TNF-) si exprima multe molecule de adeziune.Aceasta crestere a exprimarii moleculelor de adeziune este responsabila de atractia celulara si de infiltrarea mononucleara sinoviala.
       In afara de inducerea formarii de noi vase sanguine si de producerea infiltratului mononuclear,monokinele stimuleaza multiplicare neocontrolata a sinoviocitelor,fapt ce da procesului un caracter proliferativ.In mod normal aceste celule sunt dispuse in 1-2 straturi.In poliartrita reumatoida ele apar in cel putin 3-5 straturi care,prin proliferari ulterioare,dau nastere la micro- si macrovilozitati.Fenomenul se petrece atat la suprafata cat si in grosimea sinovialei.Aceasta inmultire necontrolata poate fi favorizata si de faptul ca sinoviala este lipsita de membrana bazala,structura histologica dotata cu proprietatea de a controla proliferarile celulelor supraiacente.In plus,lipsa membranei bazale usurerazadifuziunea produselor biologic active dar si a medicamentelor in spatiul articular.
       Toate aceste procese,infiltrare limfocitara, neoangiogeneza, proliferare sinoviocitara sunt initiate si intretinute de secretiile tuturor acestor celule dar mai ales a celulelor apartinand liniei monocit/macrofag si fibroblastului(IL-1, TNF-,IL-6,TGF,PDGF,FGF etc.).Toate aceste citokine actioneaza autocrin,paracrin si chiar endocrin,fiind responsabile de aparitia semnelor generale ale bolii(febra,alterarea starii generale etc.).
      Alte urmari importante ale secretiei de monokine de catre macrofagele activate sunt proliferarea si stimularea functiilor fibroblastilor,de crestere a resorbtiei osului.
       Efectul local cel mai important al sinovitei este progresia procesului infiltrativ-proliferativ realizat prin multiplicari ale celulelor sinoviale si limfoplasmocitare cat si prin recrutari de noi limfocite din torentul circulator.Tesutul sinovial hipertrofiat ,amplu vascularizat,poarta numele de panus articular,putand cantari de 100 ori greutatea masei originare.El invadeaza articulatia de la periferie,primele leziuni aparand la jonctiunea osului cu cartilajul.Panusul articular,prin cresterea lui,afecteaza cartilajul si osul subcondral,capsula si ligamentele si mai rar tecile tendinoase si bursele.De aceste discutii sunt responsabile in mare parte metalproteinazele (enzime care participa la degradarea si remodelarea matricei extracelulare),enzime sintetizate de celulele sinoviale sub influenta multitudinii citokinelor din mediu,mai ales PDGF,IL-1 si TNF-.Printre cele mai importante proteinaze se numara colagenaza.La distructiile cartilaginoase mai contribuie si enzimele degradative eliberate de condrocite sub influenta unor citokine eliberate in cavitatea articulara,in principal IL-1.In plus enzimele tezaurizate in granulele PMN si deversate in articulatie odata cu moartea celulelor au de asemenea un efect catabolic asupra cartilajului.
       In cazul unor articulatii cu capsula puternica,inextensibila(sold de exemplu),acumularea de lichid intraarticular,datorita cresterii de presiune in-tracavitara,afecteaza irigarea sanguina a tesuturilor,uneori chiar a panusului. Pot sa apara nicroe tisulare si corpi straini intraarticulari.Deteriorarea articulatiilor prin afectarea cartilajului si a osului subcondral perturba profund mecanica si stabilitatea lor.
       In evolutia tarzie a suferintei,fenomenele scute si sting si se formeaza un tesut fibros,urmare a activitatii excesive a fibroblastilor sub stimulare macrofagica.Miscarile articuare sunt limitate din ce in ce mai mult,ducand la semianchiloza sau la anchiloza totala,mai ales atunci cand s-au format adeziuni fibroase ce au suferit calcificari.
        Intre multiplele celuleimplicate in patogenia bolii,macrofagul apare ca o placa turnanta in procesul inflamator articular.El este celula care raspunde intre primele la contactul cu antigenul si apoi intretine un proces cronic inflamator datorita cenexiunilor functionale reciproce cu celelalte celule,mai ales cu limfocitele dar si cu fibroblastii.
        Al doilea loc de activitate biologica este cavitatea articulara.Aici elementul central este factorul reumatoid care a fost secretat de plasmocitele din sinoviala si eliberat atat in articulatie cat si in sange,fiind cel mai frecvent de tipIgM mai rar de tip IgG sau IgA.El are proprietati de anticorp fata de moleculele de IgG care sunt fie anormale structural(deficit in galactoza prin absenta de glicozilare),fie sunt agregate,fie sunt cuplate cu un antigen.Factorul reumatoid este policlonal.In urma reactiei factor-reumatoid-molecula de IgG (alterata structural,agregata sau cuplata cu antigen) se formeaza complexe imune.Prin fizarea complementului,acestea devin mult mai vulnerabile la fagocitoza de catre leucocitele polimorfonucleare,macrofage si sinoviocitele de tip A.Se explica astfel atat nivelul scazut al complementului cat si prezenta ragocitelor in lichidul sinovial reumatoid.Ragocitele sunt celule polimorfonucleare care au fagocitat complexe imune ce se vizualizeaza ca granulatii intracelulare
         Prezenta leucocitelor polimorfonucleare in cavitatea articulara este urmarea chemotactismului dezvoltat de fractii active ale complementului (C3a,C5a) si de leucotriene(LTB4).Fractiile de complement existente in lichidul articular sunt de productie locala sau provin din ser.Ele devin active in urma declansarii sistemului complementului de catre complexele intraarticulare.
         Fagocitoza complexelor imune de catre polimorfonucleare ca si conexiunile sistemului complement cu cel al kininelor si cu cel de coagulare-fibrinoliza explica in mare parte inflamatia acuta.Aceasta este cauzata de fractiile biologic active ale sistemelor amintite si de enzimele lizozomale caredeversate in mediul extracelular manifesta proprietati iritante, proin-flamatoare si litice. Conplexul de inhibitori naturali (format in principal dintr-o 2 macroglobulina si un inhibitor de 1 proteinaza) se opune acestor efecte dar,cand numarul leucocitelor este mai mare de 50.000/mm3,capacitatea este depasita.La geneza inflamatiei acute mai concura leucotrienele si prosta-glandinele care se nasc in urma dezintegrarilor celulare.
         Evenimentele ce se petrec in cavitatea articulara sunt in mare parte rezultatul functional al procesului patologic ce are loc in sinoviala dar in acelasi timp reprezinta stimuli pentru activarea infiltratului celular sinovial.Se formeaza astfel un cerc vicios imun care da bolii un caracter cronic,autointretinut,dar declansat de un stimul care este inca ignorat.Evolutia cronica este marcata de perioade de acutizare care de asemenea nu-si dezvaluie cauza.
        Efectele extraarticulare sunt dominate de prezenta nodulilor reumatoizi. Cele mai frecvente localizari in ordine descrescatoare sunt cele periarticulate(mai ales la cot),seroase(pleura,pericard),parenchim pulmonar, sclera,miocard.Nodulii reumatoizi sunt consecinta unui proces de vasculita ce apare mai ales atunci cand complexele imune circulante sunt prezente la un titru ridicat.In venulese descrie o inflamatie intensa cu depunere de fibrina in peretele vascular si perivascular.Fibroblastii si histiocitele rezidente sufera o proliferare intensa.Central,apare necroza determinata de microinfarctizari posttrombotice si de o enorma cantitate de proteaze si colagenaze produse de celulele mono- si polinucleare din jur care degradeaza matricea tesutului conjunctiv.
          In timpul evolutiei poliartritei reumatoide pot sa apara si alte fenomenevasculitice,mai ales la extremitati.Patogenia lor recunoaste tot un mecanism prin complexe imune circulante,in special cele bogate in IgG.Bolnavii cu vasculita au titrul de factor reumatoid frecvent ridicat,valori scazute ale complementului seric,detectari tisulare de IgG,IgM,C3.
         Deseori se intalneste adenopatie in statiile ganglionare aferente articulatiilor cel mai afectate,mai ales de o inflamatie acuta,confirmand caracterul imun al patogeniei bolii.

                    ANATOMIE  PATOLOGICA   

         Principala leziune in poliartrita reumatoida este o inflamatie a sinovialei articulatiilor diartroidale.Sinovitei I se descriu 3 caractere anatomo-patoloice care concorda cu etape evolutive ale bolii.
   I.   La inceput sinovita este de tip edematos cu interesare in special a zonelor de la marginea cartilajului articular si cu exsudare intracavitara.
II. Se descrie apoi o perioada infiltrativa in care calitatea si cantitatea celulelor se modifica in timp.Polinuclearele,care la inceput sunt mai numeroase,sunt inlocuite de limfocite care sunt  in special de tip T helper. Limfocitele B apar mai tarziu si numarul lor creste progresiv.In forma lor secretorie,plasmocitara se pot identifica intracitoplasmatic molecule de IgG sau IgM.Celulele care infiltreaza sinoviala se gasesc distribuite in special perivascular.In fazele avansate ale bolii limfocitele pot fi aglomerate,creand uneori aspect de folicul limfatic.
      Simultan cu fenomenele descrise se marcheaza o suferinta a vaselor mici.Se observa distensii venoase,obstructii capilare,arii de tromboze si chiar hemoragii perivasculare.In final se pot identifica depozite extracelulare de hemosiderina.
      In acelasi timp sinoviala se ingroasa prin multiplicarea straturilor celulare si se extinde in suprafata.Pot aparea ulceratii si detasari de mici fragmente in cavitatea articulara.Fundul ulceratiilor este acoperit de fibrina.
       Dezvoltarea tesutului de granulatie semnifica ingrosarea sinovialei, proliferarea vasculara si aparitia si inmultirea fibroblastilor.
      Suferinta cartilajului este consecutiva inflamatiei sinoviale si apare odata cu dezvoltarea panisului.Condrocitele superficiale sunt necrozate si se marcheaza condroliza cu subtierea si fisurarea cartilajului.
      In os se descriu zone de osteoliza chistica subcondrala si osteoporoza difuza.
      Leziunile extraarticulare se intalnesc mai rar.
  1.Nodulii reumatoizi apar la o cincime dintre bolnavi.Ei prezinta o arie centrala de necroza cu resturi celulare,fibre de reticulina si colagen.In jur sunt celule gigante multinucleate si fibroblasti,distribuite in palisada iar periferic o coroana de limfocite.Nodulii reumatoizi cresc prin acumulare de celule putand ajunge la dimesiuni mari(cm) si pot fi multicentrici.
 2.Afectarea vasculara de tip inflamator,vasculitic,este comuna dar modificarile ischemice sunt minime.Suferinta proliferativa a mediei endarteriolelor patului unghial este ilustrativa.Rareori apar vasculite ale arterelor de calibru mare.In acest caz ele nu se deosebesc cu nimic de alte tipuri de vasculite imune.Mai des sunt interesate venele si capilarele dermice.Consecintele vasculitelor pot fi si de ordin necrotic,mai ales cand se produc si procese trombotice.Cele mai frecvente tulburari trofice apar pe tegumente(ulceratii),dar se descriu chiar si perforatii intestinale.
  3.Modificarile musculare se caracterizeaza prin atrofii care sunt urmarea afectarii primare a miofibrilelor(in cazuri severe) sau pot sa apara ca o consecinta a imobilizarii.
     Leziunile viscerale au expresie clinica intr-un numar redus de cazuri,mai frecvent existand numai modificari microscopice.
     Pericardita relatata a fi intalnita histologic in 40%din cazuri,se face simtita clinic foarte rar.Este cea mai frecventa leziune cardiaca.
     In miocard se pot intalni noduli reumatoizi,infarcte(date de arterita coronara) si mai rar miocardita interstitiala.Simptomatologia clinica poate fi prezenta sau nu.
     Localizarea valvulara a nodulilorreumatoizi este rara dar,cand apare,se face mai des pe valvulele aortice pe care le deformeaza.
     Noduli reumatoizi pot sa apara in parenchimul pulmonar si in pleura.Cand afectarea pulmonara se asociaza cu pneumoconioza (cu fibroza aferenta),combinatia poarta numele de sindrom Caplan.
     In splina si in ganglionii limfatici periarticulari se inscrie o hiperplazie reactiva nespecifica,rareori intalnindu-se noduli reumatoizi.

                              MANIFESTARI  CLINICE

     La o amneza amanuntita,la multi bolnavi se poate gasi un eveniment care sa fie interpretat ca elementul declansator al suferintei.Cel mai des se intalnesc stresul emotional,expuneri la frig,traumatisme,tratamente variate,in special cu produse biologice.
       De obicei suferinta incepe la articulatie,dar la scurt interval se extinde si la altele.Ea este expresia inflamatiei sinovialei.Printre simptomele de debut,cel mai frecvent intalnite sunt urmatoarele:
    Redoare articulara matinala prelungita;
    Poliartralgii episodice;
    Tumefieri articulare;
    Mialgii,slabiciune musculara in special la umeri;
    Oboseala;
    Pierdere ponderala;
    Stare de disconfort.
        Acestea apar in succesiuni, combinatii, durate si intensitati variate. Instalarea, cel mai deseori, este gradata, ea facandu-se in luni, mai rar in ani.Debutul acut ,fulminant,nu este frecvent;cand se produce,el apare mai ales la copil.Evolutia suferintei locale este uneori destul de rapida,iar cand se adauga febra si/sau pierderea ponderala , orientarea diagnostica este mai usoara.Dintre elementele clinice caracteristice debutului,o mare valoare diagnostica o are simetria suferintei articulare si respectarea articulatiilor interfalangiene distale.
        Artritele au anumite particularitati topografice.
        Articulatiile mainii, cea radiocarpiana, genunchii si articulatiile piciorului sunt cel mai des interesate,dar poliartrita reumatoida poate afecta orice alta articulatie diartrodiala.Faptul ca sinovita este considerata elementul heie al suferintei,face ca articulatiile cu sinoviala mare si/sau cu solicitare mecanica importanta sa fie cel mai sever afectate.Distructia cartilajului,afectarea osului,inflamatia capsulei si a tendoanelor,impreuna cu presiunile mecanice si tractiunile tendinoase nefiziologice determinate de eroziunile excentrice ale suportului solid,duc la deformari osteoarticulare.
        La mana,semnul caracteristic este sinovita articulatiei interfalangiene proximale,fapt care da articulatiei un aspect fusiform.Aceasta deformare articularapoate sa apara la inceputul bolii.Ea este insa aproape constanta dupa un an de evolutie.Deseori sunt prinse simultan si simetric articulatiile metacarpofalangiene.In timp,distructia osteocartilaginoasa , laxitatea articu-lara , modificarile pozitionale consecutive ale tendoanelor dau aspect caracteristic articulatiilor(forma in M,in “butoniera”,deviatie ulnara).Forma in “butoniera” este urmarea sinovitei cu ruperea tendonului extensorului comun al degetelor la locul de insertie al acestuiape cea de-a doua falanga.Ruperea tendoanelor este de fapt un proces ce poate succede unei tendinte.Simultan se pierde capacitatea de prehensiune digito-palmara.Articulatiile interfalangienedistale sunt de cele mai multe ori neinteresate.
       Sinovita cotului este intalnita frecvent.Prin exsudantul articular miscarea de extensie este mult limitata.Tarziu si rar se produc eroziuni majore cartilaginoase.
       Artrita umarului poate fi prezenta subiectiv dar semnele paraclinice se inscriu foarte tarziu.
      Articulatiile piciorului  sunt deseori atinse la inceputul bolii simultan cu cele ale mainii.Sunt afectate mai ales articulatiile metatarsofalangiene. Eroziunile cartilajelor si deformarile articulare consecutive determina greuta-te la mers.In acelasi timp presiunea exercitata de greutatea corporala este redistribuita nefiziologic pe suprafata talpii,ceea ce duce la aparitia de durioane plantare,amplificand astfel mersul dificil.Dintre articulatiile tarsului cea astragalo-calcaneana si cea astragalo-scafoidiana sunt interesate mai des.Alaturi de afectarea gleznelor data de eroziunile cartilaginoase, tenosino-vitele retromaleolare externe si interne participa la inducerea unui mers instabil.Destul de des se produce bursita retrocalcaneana.
        Genunchii suntfoarte frecvent afectati,sinovita fiind la inceput exsuda-tiva si apoi proliferativa.Eroziunile cartilaginoase  si ale osului sunt insa mai tardive si de intensitate mai mica.
         Artrita soldului (coxita) nu este frecventa.Ea se manifesta clinic mai ales prin dificultate la mers.
         Afectarea articulatiilor coloanei vertebrale este rara.Cand se produce, segmentul cervical sufera cel mai des.Inflamatia micii burse care se regaseste intre axis si ligamentul transvers poate determina subluxatii in articulatia atlanto-axoidiana. Durerile cervicale inalte si mai ales cele   cervico-occipitale pot sugera aceasta bursita.Artrita articulatiilor interapofizare se produce mai ales intre vertebrele C3,C4,C5 si poate fi cauza de spondilolistezis.
         Artrita temporo-mandibulara  este frecventa,dar rareori este grava impiedicand alimentarea.Intre articulatiile interesate cel mai rar se numara cele cricoartenoidiene,sternoclaviculare,acromioclaviculare,datorita existen-tei  unei sinoviale reduse.
        Desi este o boala predominant articulara,in timpul evolutiei ei se pot intalni si manifestari extraarticulare determinate de infiltrate limfoplasmo-citare (uneori organizate in noduli) si/sau de procese vasculitice.Aceste modificari histopatologice pot avea localozari variate si produc o simptomatologie clinica specifica organului afectat.Nu intotdeauna insa prezenta de leziuni histologice are o expresie clinica corespunzatoare.
         De obicei manifestarile extraarticulare apar in cazurile mai severe de boala si aproape constant bolnavii prezinta titruri mai de factor reumatoid, crioglobulinemie,hipocomplementemie,complexe imune circulante si/sau factori antinucleari.
         Tegumentele pot prezenta noduli reumatoizi,elemente purpurice, tulbu-rari trofice.
         Nodulii reumatoizi subcutani apar la aproximativ 20-25% dintre bolnavi.Ei se intalnesc cel mai des pe suprafetele de extensie sau de presiune(cot,occiput,sacru),burse serioase sau tendoane.Se dezvolta insidios,persista timp indelungat si pot regresa spontan.Sunt fermi si uneori aderenti la periost,tendon,sau tecile tendinoase.Rareori se pot infecta si fistuliza.Biopsia lor este uneori necesara pentru a-i deosebi de tofii gutosi,xantoame sau chiste sebacee.
          Elementele purpurie care pot sa apara pe tegumente sunt urmarea unor procese vasculitice ce intereseaza venulele.
          Vasculita reumatoida a arterelor mici si mijlocii poate fi insotita de fenomene sgcemice ce pot merge pana la necroze tisulare.In aceste cazuri se asociaza frecvent febra si leucocitoza.
          Manifestarile cardiovasculare sunt foarte rar exprimate clinic.Se apreciaza ca la 40% dintre bolnavi se gasesc modificari anatomopatologice infiltrative pericardice, rareori detectandu-se ecografic prezenta de lichid.In cazurile foarte rare de pericardita acuta, lichidul  are caracter exudativ, prezinta valori mici de glucoza,(sub 15 mg %)reduceri importante ale fractiilor complementului, cresteri de Ig si prezenta de factor reumatoid.
           Celelalte structuri cardiace sunt foarte rar afectate.In miocard se pot intalni aglomerari limfoplasmocitare (uneori adevarati noduli reumatoizi) ce pot determina tulburari de conducere,iar valvulele (mai ales aortice)pot deveni incompetente(insuficiente valvulare) datorite prezentei nodulilor.
           Foarte rar se produce vasculita coronara ce se poate manifesta clinic prin diverse grade de insuficienta coronariana,mergand pana la infart miocardic acut.
           Arterele periferice pot fi sediul unor procese de vasculita obliteranta.Cand este localizata la vasele digitale,modificarile histologice vizibile sub unghial sunt identice celor prezente in scleroza sistemica sau In alte boli ale tesutului conjunctiv.Afectarea arterelor sistemului mezenteric poate conduce la perforatii intestinale.
           Afectarea respiratorie este de obicei de tip infiltrativ.
           Ca si in cazul afectarii pericardice,pleura este interesa foarte frecvent dar clinic foarte rar.In cazul prezentei exudatului(cu instalare indolora) , caracterele lichidului sunt identice celor din pericardita.Producerea rara a pneumotoraxului este urmarea ruperii in cavitatea pleurala a unui nodul reumatoid plasat sub pleural.
            Localizarea pulmonara a nodulilor determina aparitia de infiltrate circumscrise(cu diametrul 0.5-3 cm)care atunci cand apar pe un pulmon cu pneumoconioza constituie sindromul Caplan.
           In poliartrita reumatoida, fibroza pulmonara difuza interstitiala si boala obstructiva a cailor respiratorii (mai ales suferinta bronsiolitica) sunt considerate a avea o incidenta mai mare in populatia generala.
          Laringele poate suferi prin artrite cricoaritinoidiene.
          Manifestarile neurologice de tip polinevrita sunt urmare a vasa nervorum.Expresia clinica este comuna,cu parestezii, paralizii, areflexie, ameotrofie, etc.Alte ori neuropatia periferica este urmarea compresiunii prin inflamatie sau edem(de exemplu:complexia nervului median in tunelul carpian datorita tenosinovitelor de vecinatate).
         Mielopatia cervicala,cand se produce,este urmarea distructiei prin inflamatie a ligamentului transvers al atlasului su subluxatiei posterioare a axisului cu compresia maduvei spinarii.
         Cointeresarea sistemului nervos central se produce extrem de rar, meningele fiind structura afectata de procese vasculitice si/sau infiltrative.  
        Manifestarile oculare apar mai frecvent la femei si constau in irita,iridociclita,sclerita sau mai rar scleromalacia perforans.Aceasta din urma este urmarea dezvoltarii de infiltrare nodulara in regiunea sclerala superioara,inconjurate de o zona hiperiemica a venelor profunde ale sclerei.Progresia suferintei face ca zona sa capete o culoare albastru inchis datorita vizualizarii prin transparenta a coroidei.Aceasta este posibil datorita subtierii sclerei prin distructia texturii sale si usoara hierniere a zonei afectate in afara globului ocular.
        Sindromul Felty apare de obicei in boli cu evolutie prelungita.El se caracterizeaza prin asocierea obligatorie la poliartrita reumatoida a splenomegaleei si neutropeniei.Se mai pot intalni adenopatii,anemie  si trombocitopenie.Foarte des se asociaza febra,oboseala,anorexia,pierderea ponderala.Citopenia sanguina este interpretata a fi urmarea unui hipersplenism sau a unor fenomene autoimune.Splenectomia are deseori rezultate benefice asupra evolutiei bolii si asupra infectiilor bacteriene care scad in incidenta,acestea fiind datorate neutropeniei.
        Prezenta adenopatiei este consemnata la 30 % dintre bolnavi.Sunt interesate in special statiile ganglionare vecine articulatiilor inflamate, ganglionii epitrohlieni si cei axilari fiind cel mai des mariti.
        Amiloidoza este o complicatie considerata clasica.La biopsiile renale este intalnita la 15 % ,iar la cele rectale la 5 % dintre bolnavi.Cel mai des expresia sa clinica este de ordin renal.

                    
1     REFERAT                



            




POLIARTRITA  REUMATOIDA







                                                                       MEDIC INTERN :
                                                            SOLOMITCHI  RODICA



                                   2002








              POLIARTRITA  REUMATOIDA


      Poliartrita reumatoida,intalnita in literatura si sub numele de poliartrita cronica evolutiva,este o suferinta caracterizata de o inflamatie cronica  infiltrativ-proliferativa a sinovialei articulare.Ea se exprima clinic prin artrita prezenta la mai multe articulatii,de unde si numele de poliartrita.
      Prevalenta bolii este apreciata a fi intre 0,3 si 2%,iar incidenta ei variaza intre 0,9 si 1,5‰/an.Varful incidentei se intalneste in decadele a patra si a cincea ale vietii.Femeile fac aceasta boala de 2-3 ori mai des ca  barbatii.

                                   ETIOLOGIE


        Cauza poliartritei reumatoide este necunoscuta.Ca si in cazul altor boli cronice,reumatice sau nereumatice,etiologia este probabil multifactoriala, situatie in care factorii de mediu interactioneaza cu un genotip susceptibil.
        Susceptibilitatea genetica este argumentata de studii familiale si de corelari cu antigenele de histocompatibilitate.
        Agregarea familiala a suferintei cu boli inrudite sau cu anomalii imune,cu sau fara expresie clinica,este semnificativ mai mare decat cea constatata la membrii unei familii martor.
         In ceea ce priveste HLA,tipurile DR4 si DR1 se intalnesc mai frecvent la bolnavi.Reamintim ca HLA DR4 si HLA DR1 sunt antigene din clasa II ale complexului major de histocompatibilitate.Ca toate aceste antigene,ele sunt compuse din doua lanturi polipeptidice denumite  si .Lantul  se intalneste intr-un numar foarte mic de tipuri,pe cand lantul  este prezent in multiple variante, ceea ce da diferentele dintre indivizi(polimorfism alelic).Doua dintre subtipurile rezultate(Dw4 si Dw14-subtipuri DR4) prezinta un risc relativ de boala sembificativ pentru poliartrita reumatoida.Suportul biochimic al acestei susceptibilitati este reprezentat de secventele aminoacizilor intre pozitiile 70- 74 ale celei de-a treia portiuni hipervariabile a lantului polipeptidic  si care sunt Glu-Leu-Arg-Ala-Ala si respectiv Glu-Arg-Arg-Ala-Ala.
      Incidenta la bolnavi a antigenelor de histocompatibilitate mentionate este variata in functie de zona geografica si de rasa.
      Terenul genetic a fost cautat si prin cercetarea altor markeri,cum sunt antigenele de grup sanguin in sistemele AB0,MNs,K,Rh dar rezultatele nu au fost sugestive pentru vreo legatura.
      Frecventa mai mare a bolii la femei ridica si problema rolului factorilor endocrini in geneza suferintei.Femeile care au purtat o sarcina au o susceptibilitate mai mica de a face boala.De asemenea in timpul sarcinii, semnele clinice ale bolii sunt mult reduse.
       Factorii agresori sunt socotiti a fi exogeni si endogeni.Intre factoeii de mediu,cei mai importanti si mai discutati sunt cei infectiosi.Microorganismele implicate in etiologia poliartritei reumatoide sunt multiple,dar pentru nici unul dintre ele nu s-au adus argumente convingatoare,desi cu unii dintre ei s-a reusit inducerea experimentala a bolii.
       In decursul timpului au fost luate in discutie multiple bacterii, mico-plasma,virusuri.
       In prezent,atentia este concentrata asupra producerii si intretinerii procesului inflamator sinovial de catre virusul Epstein-Barr,datorita urmatoarelor observatii:
  -la 80% dintre bolnavi s-au identificat in ser anticorpi antivirali specifici;unii precipita cu antigene prezente in celulele umane linfoblastoide B infectate cu virusul Epstein-Barr(RANA-Rheumatoid Arthritis Nuclear Antigen).
-bolnavii au un numar crescut de limfocite B circulante infectate viral;
-limfocitele B au pe membrana lor receptori pentru virus;
-Virusul are proprietati de activator policlonal pentru limfocitele B,inducand o supraproductie de imunoglobuline,inclusiv factor reumatoid;
-asemanarea structurala intre polipeptide ale proteinei virale gp 110 si secventa de aminoacizi de pe lantul  a moleculelor HLA Dw4,HLA Dw14 si HLA DR1 este identificata ca suport biochimic al susceptibilitatii la boala.
      In ultimul timp se discuta despre rolul pe care il pot juca in mecanismul de producere al bolii proteinele de soc termic(Heat Shock Proteins=HSP) si superantigenele.
      HSP sunt proteinele care se gasesc in mod normal in toate celulele vii.Ele sunt de greutate moleculara medie,60-80kD.Au rol protector pentru celule,in sensul ca in cazul de agresiune(termica,eschemica,bacteriana,radicali oxigen, etc.) ele intervin in procesul de supravietuire celulara prin plicaturarea si conservarea proteinelor existente.La om sunt de doua tipuri:HSP 70 kD si HSP 60 kD denumite si chaperones sau chapironines.Mai exista o alta categorie cu greutate moleculara mai mica,ubiquitina,denumita si proteina de degradare,care intervine in indepartarea proteinelor deteriorate.
       Unii bolnavi cu poliartrita reumatoida au in sinoviala HSP 60 kD.Ele pot juca rol patogenic prin mecanism imun mediat de anticorpi,prin mimetism molecular avand in vedere ca 65% dintre aminoacizi constituenti ai HSP umane se regasesc in structura HSP din Mycobacterium-tuberculosis.Alta ipoteza este ca acestea din urma pot functiona ca superantigene.La unii bolnavi cu poliartrita reumatoida se identifica in lichidul sinovial anticorpi fata de HSPdin bacilul Koch.In plus,limfocitele T izolate din lichidul sinovial(TCR de tip  nu ,ca in mod majoritar) raspund prompt proliferativ la fractii antigenice de micobacterie tuberculoasa,dar nu raspund la alte tipuri de antigene.
     In ceea ce priveste rolul superantigenelor in etiopatogenia suferintei,s-a cercetat la limfocitele T din sinoviala,frecventa unui aceluiasi tip de lant V au TCR.Tipul 14 si in alte studii tipurile 6,8,14,16 si 18 au fost gasite cu o frecventa mare,sugerand ca exista un tip de superantigen care “selecteaza” limfocitele respective.Baza teoretica a acestor studii este afinitate specifica intre anumite tipuri de lanturi V ale TCR si anumite super antigene.De exemplu la bolnavii cu soc toxicoseptic aparut in cazul infectiei cu stafilococ,s-a observat ca aceste aparate, mai ales la indivizii al caror TCR are in structura lor lantul V de tip 2.In acest caz indivizii V2+ au o mare susceptibilitate la astfel de stari clinice,iar toxinele stafilococice joaca rol de superantigene.
      Implicarea HPS si a superantigenelor in patogenia bolii are inca nevoie de studii suplimentare.
      Lista agentilor cauzali extrinseci ramane deschisa,fiecarui element aducandu-i-se argumente si contraargumente.
       Intre cauzele endogene sunt de retinut colagenul si moleculele de IgG al caror rol major pare a fi cel de intretinere a bolii si mult mai putin de initiere a ei.Posibilitatea de declansare a suferintei de catre elementele endogene este mai repede legata de un posibil defect in functionalitatea aparatului imun.
       In serul bolnavilor cu poliartrita reumatoida se gasesc anticorpi anticolagen de tip II(nativ sau denaturat) la titruri ridicate.Este probabil ca distrugerea cartilajului de catre sinovita proliferativa sa determine aparitia acestor anticorpi.
       In ceea ce priveste molecula de IgG,s-a deminstrat ca la bolnavii de poliartrita reumatoida glicozilarea proteinei este mult redusa fata de normal,ca urmare a lipsei enzimei specifice(galactozil-transferaza) din echipamnetul enzimatic al limfocitelor B ale bolnavilor cu poliartrita reumatoida.Aceasta anomalie ar putea fi la originea aparitiei anticorpilor IgM(factor reumatoid) impotriva acestei molecule anormale sau a unor fragmente ale sale.Ei reactioneaza cu domeniile CH2 si CH3 ale moleculei de IgG(izotipurile IgG1,2,4).
     
                              PATOGENIA

      Mecanismul de producere al bolii nu este pe deplin cunoscut.Se considera ca antigenul cauzal este un element declansator numai la un individ cu o mare susceptibilitate genetica.Procesul incepe cu o sinovita inflamator-exsudativa ce progreseaza spre o forma proliferativa si infiltrativa.Rareori leziunile inflamatoare regreseaza,cel mai deseori boala avand un mers progresiv.
      La dezvoltarea si progresia bolii concura o serie de celule si de sisteme biologice humorale.Celulele(localizate mai ales in sinoviala) contribuie in mod principal la evenimentele inflamatoare articulare acute si cronice.Intre ele se numara:
    Celule sinoviale de tip A(cu proprietati macrofagice) si de tip B(ce au caractere fibroblastice);
    Celulele care prezinta antigenul limfocitelor T(macrofage si celule dendritice sinoviale);
    Limfocite T(Helper si Suppressor),limfocite B si plasmocite responsabile de secretia de limfokine sau de imunoglobuline;
    Leucocite polimorfonucleare purtatoare de enzime proteolitice ce pot ajunge in cavitatea articulara;
    Celule endoteliale vasculare care in timpul inflamatiei se inmultesc si migreaza formand o retea de neovascularizatie.
        Sistemele biologice humorale angajate in diverse momente ale evolutiei bolii isi au originea in celulele prezente in articulatie in stare de activitate sau provin din sange prin exsudare.Cele mai importante dintre ele sunt urmatoarele:
    Sistemul complementului care poate fi activat intraarticular pe cale clasica sau de proteina Crelativa care se gaseste la titruri ridicate in lichidul sinovial;
    Produsii acidului arahidonic(leucotriene si prostaglandine);
    Elementele sistemului coagularii si fibrinolizei;
    Produse ale caii kininelor;
    Substante intracelulare eliberate in mediu de diverse celule (macrofage , limfocite,sinoviocite,celule endoteliale etc.)ca monokine, limfokine, protei-naze,imunoglobuline,deversi factori de stimulare a proliferarii si cresterii celulare.
         In patogenia poliartritei reumatoide este greu de definit o succesiune riguroasa a evenimentelor,deoarece celulele si sistemele biologice humorale actioneaza complex,simultan si au un mare grad de interdependenta.Ele se desfasoara in doua planuri,in structura sinovialei si in cavitatea articulara,intre cele doua compartimente existand multiple influente reciproce.Se poate aprecia ca celulele ofera suportul evolutiei cronice progresive,pe cand elementele humorale sunt responsabile de inflamatia acuta exsudativa.
         Schematic,in suferinta articulara din pliartrita reumatoida se deosebesc trei momente evolutive:sinovita inflamatorie,distructia cartilajului si fibroza.
         In primele momente de sinovita inflamatorie se produce o lezare minimala a celulelor endoteliale,cu edem consecutiv si cu infiltrare modesta ce celule mononucleare.Apoi are loc o infiltrare limfocitara marcata,cu o distributie celulara fie in aglomerari foliculare,fie difuza, dar cu concentrari celulare perivascularemai ales in jurul venulelor postcapilare.Initial se identifica limfocite Th si limfocite cu memorie(CD45RO).Limfocitele B sunt ultimele care apar ininfiltratul mononuclear sinovial ceea ce explica probabil faptul ca la inceput majoritatea cazurilor de poliartrita reumatoida sunt seronegative,adica nu prezinta  factor reumatoid.
        Un alt eveniment important al sinovitei care este declansat simultan sau uneori chiar precede infiltratul inflamator este procesul de angiogeneza,proces care este esential nu numai pentru declansarea bolii dar si pentru intretinerea ei.Factorii care induc neovascularizatia sunt determinati in mare parte de procesul de ischemie locala(microtrombozare,compresiune vasculara prin exsudare articulara,raport care ofera pentru oxigen,deficitar prin cresterea cererii datorate infiltrarii celulare etc.).Calea hipoxica angajeaza factori ca VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor) cu proprietati mitogene pentru celula endoteliala si de stimulare a sintezei de colageneza ce degradeaza matricea extracelulara.Alti mediatori implicati in neovascularizatie sunt IL-8, FGF( Fibroblast Growth factor),TNF-.Celulele endoteliale,mai ales cele ale venulelor postcapilare sunt activate de citokine (in special IL-1 si TNF-) si exprima multe molecule de adeziune.Aceasta crestere a exprimarii moleculelor de adeziune este responsabila de atractia celulara si de infiltrarea mononucleara sinoviala.
       In afara de inducerea formarii de noi vase sanguine si de producerea infiltratului mononuclear,monokinele stimuleaza multiplicare neocontrolata a sinoviocitelor,fapt ce da procesului un caracter proliferativ.In mod normal aceste celule sunt dispuse in 1-2 straturi.In poliartrita reumatoida ele apar in cel putin 3-5 straturi care,prin proliferari ulterioare,dau nastere la micro- si macrovilozitati.Fenomenul se petrece atat la suprafata cat si in grosimea sinovialei.Aceasta inmultire necontrolata poate fi favorizata si de faptul ca sinoviala este lipsita de membrana bazala,structura histologica dotata cu proprietatea de a controla proliferarile celulelor supraiacente.In plus,lipsa membranei bazale usurerazadifuziunea produselor biologic active dar si a medicamentelor in spatiul articular.
       Toate aceste procese,infiltrare limfocitara, neoangiogeneza, proliferare sinoviocitara sunt initiate si intretinute de secretiile tuturor acestor celule dar mai ales a celulelor apartinand liniei monocit/macrofag si fibroblastului(IL-1, TNF-,IL-6,TGF,PDGF,FGF etc.).Toate aceste citokine actioneaza autocrin,paracrin si chiar endocrin,fiind responsabile de aparitia semnelor generale ale bolii(febra,alterarea starii generale etc.).
      Alte urmari importante ale secretiei de monokine de catre macrofagele activate sunt proliferarea si stimularea functiilor fibroblastilor,de crestere a resorbtiei osului.
       Efectul local cel mai important al sinovitei este progresia procesului infiltrativ-proliferativ realizat prin multiplicari ale celulelor sinoviale si limfoplasmocitare cat si prin recrutari de noi limfocite din torentul circulator.Tesutul sinovial hipertrofiat ,amplu vascularizat,poarta numele de panus articular,putand cantari de 100 ori greutatea masei originare.El invadeaza articulatia de la periferie,primele leziuni aparand la jonctiunea osului cu cartilajul.Panusul articular,prin cresterea lui,afecteaza cartilajul si osul subcondral,capsula si ligamentele si mai rar tecile tendinoase si bursele.De aceste discutii sunt responsabile in mare parte metalproteinazele (enzime care participa la degradarea si remodelarea matricei extracelulare),enzime sintetizate de celulele sinoviale sub influenta multitudinii citokinelor din mediu,mai ales PDGF,IL-1 si TNF-.Printre cele mai importante proteinaze se numara colagenaza.La distructiile cartilaginoase mai contribuie si enzimele degradative eliberate de condrocite sub influenta unor citokine eliberate in cavitatea articulara,in principal IL-1.In plus enzimele tezaurizate in granulele PMN si deversate in articulatie odata cu moartea celulelor au de asemenea un efect catabolic asupra cartilajului.
       In cazul unor articulatii cu capsula puternica,inextensibila(sold de exemplu),acumularea de lichid intraarticular,datorita cresterii de presiune in-tracavitara,afecteaza irigarea sanguina a tesuturilor,uneori chiar a panusului. Pot sa apara nicroe tisulare si corpi straini intraarticulari.Deteriorarea articulatiilor prin afectarea cartilajului si a osului subcondral perturba profund mecanica si stabilitatea lor.
       In evolutia tarzie a suferintei,fenomenele scute si sting si se formeaza un tesut fibros,urmare a activitatii excesive a fibroblastilor sub stimulare macrofagica.Miscarile articuare sunt limitate din ce in ce mai mult,ducand la semianchiloza sau la anchiloza totala,mai ales atunci cand s-au format adeziuni fibroase ce au suferit calcificari.
        Intre multiplele celuleimplicate in patogenia bolii,macrofagul apare ca o placa turnanta in procesul inflamator articular.El este celula care raspunde intre primele la contactul cu antigenul si apoi intretine un proces cronic inflamator datorita cenexiunilor functionale reciproce cu celelalte celule,mai ales cu limfocitele dar si cu fibroblastii.
        Al doilea loc de activitate biologica este cavitatea articulara.Aici elementul central este factorul reumatoid care a fost secretat de plasmocitele din sinoviala si eliberat atat in articulatie cat si in sange,fiind cel mai frecvent de tipIgM mai rar de tip IgG sau IgA.El are proprietati de anticorp fata de moleculele de IgG care sunt fie anormale structural(deficit in galactoza prin absenta de glicozilare),fie sunt agregate,fie sunt cuplate cu un antigen.Factorul reumatoid este policlonal.In urma reactiei factor-reumatoid-molecula de IgG (alterata structural,agregata sau cuplata cu antigen) se formeaza complexe imune.Prin fizarea complementului,acestea devin mult mai vulnerabile la fagocitoza de catre leucocitele polimorfonucleare,macrofage si sinoviocitele de tip A.Se explica astfel atat nivelul scazut al complementului cat si prezenta ragocitelor in lichidul sinovial reumatoid.Ragocitele sunt celule polimorfonucleare care au fagocitat complexe imune ce se vizualizeaza ca granulatii intracelulare
         Prezenta leucocitelor polimorfonucleare in cavitatea articulara este urmarea chemotactismului dezvoltat de fractii active ale complementului (C3a,C5a) si de leucotriene(LTB4).Fractiile de complement existente in lichidul articular sunt de productie locala sau provin din ser.Ele devin active in urma declansarii sistemului complementului de catre complexele intraarticulare.
         Fagocitoza complexelor imune de catre polimorfonucleare ca si conexiunile sistemului complement cu cel al kininelor si cu cel de coagulare-fibrinoliza explica in mare parte inflamatia acuta.Aceasta este cauzata de fractiile biologic active ale sistemelor amintite si de enzimele lizozomale caredeversate in mediul extracelular manifesta proprietati iritante, proin-flamatoare si litice. Conplexul de inhibitori naturali (format in principal dintr-o 2 macroglobulina si un inhibitor de 1 proteinaza) se opune acestor efecte dar,cand numarul leucocitelor este mai mare de 50.000/mm3,capacitatea este depasita.La geneza inflamatiei acute mai concura leucotrienele si prosta-glandinele care se nasc in urma dezintegrarilor celulare.
         Evenimentele ce se petrec in cavitatea articulara sunt in mare parte rezultatul functional al procesului patologic ce are loc in sinoviala dar in acelasi timp reprezinta stimuli pentru activarea infiltratului celular sinovial.Se formeaza astfel un cerc vicios imun care da bolii un caracter cronic,autointretinut,dar declansat de un stimul care este inca ignorat.Evolutia cronica este marcata de perioade de acutizare care de asemenea nu-si dezvaluie cauza.
        Efectele extraarticulare sunt dominate de prezenta nodulilor reumatoizi. Cele mai frecvente localizari in ordine descrescatoare sunt cele periarticulate(mai ales la cot),seroase(pleura,pericard),parenchim pulmonar, sclera,miocard.Nodulii reumatoizi sunt consecinta unui proces de vasculita ce apare mai ales atunci cand complexele imune circulante sunt prezente la un titru ridicat.In venulese descrie o inflamatie intensa cu depunere de fibrina in peretele vascular si perivascular.Fibroblastii si histiocitele rezidente sufera o proliferare intensa.Central,apare necroza determinata de microinfarctizari posttrombotice si de o enorma cantitate de proteaze si colagenaze produse de celulele mono- si polinucleare din jur care degradeaza matricea tesutului conjunctiv.
          In timpul evolutiei poliartritei reumatoide pot sa apara si alte fenomenevasculitice,mai ales la extremitati.Patogenia lor recunoaste tot un mecanism prin complexe imune circulante,in special cele bogate in IgG.Bolnavii cu vasculita au titrul de factor reumatoid frecvent ridicat,valori scazute ale complementului seric,detectari tisulare de IgG,IgM,C3.
         Deseori se intalneste adenopatie in statiile ganglionare aferente articulatiilor cel mai afectate,mai ales de o inflamatie acuta,confirmand caracterul imun al patogeniei bolii.

                    ANATOMIE  PATOLOGICA   

         Principala leziune in poliartrita reumatoida este o inflamatie a sinovialei articulatiilor diartroidale.Sinovitei I se descriu 3 caractere anatomo-patoloice care concorda cu etape evolutive ale bolii.
   I.   La inceput sinovita este de tip edematos cu interesare in special a zonelor de la marginea cartilajului articular si cu exsudare intracavitara.
II. Se descrie apoi o perioada infiltrativa in care calitatea si cantitatea celulelor se modifica in timp.Polinuclearele,care la inceput sunt mai numeroase,sunt inlocuite de limfocite care sunt  in special de tip T helper. Limfocitele B apar mai tarziu si numarul lor creste progresiv.In forma lor secretorie,plasmocitara se pot identifica intracitoplasmatic molecule de IgG sau IgM.Celulele care infiltreaza sinoviala se gasesc distribuite in special perivascular.In fazele avansate ale bolii limfocitele pot fi aglomerate,creand uneori aspect de folicul limfatic.
      Simultan cu fenomenele descrise se marcheaza o suferinta a vaselor mici.Se observa distensii venoase,obstructii capilare,arii de tromboze si chiar hemoragii perivasculare.In final se pot identifica depozite extracelulare de hemosiderina.
      In acelasi timp sinoviala se ingroasa prin multiplicarea straturilor celulare si se extinde in suprafata.Pot aparea ulceratii si detasari de mici fragmente in cavitatea articulara.Fundul ulceratiilor este acoperit de fibrina.
       Dezvoltarea tesutului de granulatie semnifica ingrosarea sinovialei, proliferarea vasculara si aparitia si inmultirea fibroblastilor.
      Suferinta cartilajului este consecutiva inflamatiei sinoviale si apare odata cu dezvoltarea panisului.Condrocitele superficiale sunt necrozate si se marcheaza condroliza cu subtierea si fisurarea cartilajului.
      In os se descriu zone de osteoliza chistica subcondrala si osteoporoza difuza.
      Leziunile extraarticulare se intalnesc mai rar.
  1.Nodulii reumatoizi apar la o cincime dintre bolnavi.Ei prezinta o arie centrala de necroza cu resturi celulare,fibre de reticulina si colagen.In jur sunt celule gigante multinucleate si fibroblasti,distribuite in palisada iar periferic o coroana de limfocite.Nodulii reumatoizi cresc prin acumulare de celule putand ajunge la dimesiuni mari(cm) si pot fi multicentrici.
 2.Afectarea vasculara de tip inflamator,vasculitic,este comuna dar modificarile ischemice sunt minime.Suferinta proliferativa a mediei endarteriolelor patului unghial este ilustrativa.Rareori apar vasculite ale arterelor de calibru mare.In acest caz ele nu se deosebesc cu nimic de alte tipuri de vasculite imune.Mai des sunt interesate venele si capilarele dermice.Consecintele vasculitelor pot fi si de ordin necrotic,mai ales cand se produc si procese trombotice.Cele mai frecvente tulburari trofice apar pe tegumente(ulceratii),dar se descriu chiar si perforatii intestinale.
  3.Modificarile musculare se caracterizeaza prin atrofii care sunt urmarea afectarii primare a miofibrilelor(in cazuri severe) sau pot sa apara ca o consecinta a imobilizarii.
     Leziunile viscerale au expresie clinica intr-un numar redus de cazuri,mai frecvent existand numai modificari microscopice.
     Pericardita relatata a fi intalnita histologic in 40%din cazuri,se face simtita clinic foarte rar.Este cea mai frecventa leziune cardiaca.
     In miocard se pot intalni noduli reumatoizi,infarcte(date de arterita coronara) si mai rar miocardita interstitiala.Simptomatologia clinica poate fi prezenta sau nu.
     Localizarea valvulara a nodulilorreumatoizi este rara dar,cand apare,se face mai des pe valvulele aortice pe care le deformeaza.
     Noduli reumatoizi pot sa apara in parenchimul pulmonar si in pleura.Cand afectarea pulmonara se asociaza cu pneumoconioza (cu fibroza aferenta),combinatia poarta numele de sindrom Caplan.
     In splina si in ganglionii limfatici periarticulari se inscrie o hiperplazie reactiva nespecifica,rareori intalnindu-se noduli reumatoizi.

                              MANIFESTARI  CLINICE

     La o amneza amanuntita,la multi bolnavi se poate gasi un eveniment care sa fie interpretat ca elementul declansator al suferintei.Cel mai des se intalnesc stresul emotional,expuneri la frig,traumatisme,tratamente variate,in special cu produse biologice.
       De obicei suferinta incepe la articulatie,dar la scurt interval se extinde si la altele.Ea este expresia inflamatiei sinovialei.Printre simptomele de debut,cel mai frecvent intalnite sunt urmatoarele:
    Redoare articulara matinala prelungita;
    Poliartralgii episodice;
    Tumefieri articulare;
    Mialgii,slabiciune musculara in special la umeri;
    Oboseala;
    Pierdere ponderala;
    Stare de disconfort.
        Acestea apar in succesiuni, combinatii, durate si intensitati variate. Instalarea, cel mai deseori, este gradata, ea facandu-se in luni, mai rar in ani.Debutul acut ,fulminant,nu este frecvent;cand se produce,el apare mai ales la copil.Evolutia suferintei locale este uneori destul de rapida,iar cand se adauga febra si/sau pierderea ponderala , orientarea diagnostica este mai usoara.Dintre elementele clinice caracteristice debutului,o mare valoare diagnostica o are simetria suferintei articulare si respectarea articulatiilor interfalangiene distale.
        Artritele au anumite particularitati topografice.
        Articulatiile mainii, cea radiocarpiana, genunchii si articulatiile piciorului sunt cel mai des interesate,dar poliartrita reumatoida poate afecta orice alta articulatie diartrodiala.Faptul ca sinovita este considerata elementul heie al suferintei,face ca articulatiile cu sinoviala mare si/sau cu solicitare mecanica importanta sa fie cel mai sever afectate.Distructia cartilajului,afectarea osului,inflamatia capsulei si a tendoanelor,impreuna cu presiunile mecanice si tractiunile tendinoase nefiziologice determinate de eroziunile excentrice ale suportului solid,duc la deformari osteoarticulare.
        La mana,semnul caracteristic este sinovita articulatiei interfalangiene proximale,fapt care da articulatiei un aspect fusiform.Aceasta deformare articularapoate sa apara la inceputul bolii.Ea este insa aproape constanta dupa un an de evolutie.Deseori sunt prinse simultan si simetric articulatiile metacarpofalangiene.In timp,distructia osteocartilaginoasa , laxitatea articu-lara , modificarile pozitionale consecutive ale tendoanelor dau aspect caracteristic articulatiilor(forma in M,in “butoniera”,deviatie ulnara).Forma in “butoniera” este urmarea sinovitei cu ruperea tendonului extensorului comun al degetelor la locul de insertie al acestuiape cea de-a doua falanga.Ruperea tendoanelor este de fapt un proces ce poate succede unei tendinte.Simultan se pierde capacitatea de prehensiune digito-palmara.Articulatiile interfalangienedistale sunt de cele mai multe ori neinteresate.
       Sinovita cotului este intalnita frecvent.Prin exsudantul articular miscarea de extensie este mult limitata.Tarziu si rar se produc eroziuni majore cartilaginoase.
       Artrita umarului poate fi prezenta subiectiv dar semnele paraclinice se inscriu foarte tarziu.
      Articulatiile piciorului  sunt deseori atinse la inceputul bolii simultan cu cele ale mainii.Sunt afectate mai ales articulatiile metatarsofalangiene. Eroziunile cartilajelor si deformarile articulare consecutive determina greuta-te la mers.In acelasi timp presiunea exercitata de greutatea corporala este redistribuita nefiziologic pe suprafata talpii,ceea ce duce la aparitia de durioane plantare,amplificand astfel mersul dificil.Dintre articulatiile tarsului cea astragalo-calcaneana si cea astragalo-scafoidiana sunt interesate mai des.Alaturi de afectarea gleznelor data de eroziunile cartilaginoase, tenosino-vitele retromaleolare externe si interne participa la inducerea unui mers instabil.Destul de des se produce bursita retrocalcaneana.
        Genunchii suntfoarte frecvent afectati,sinovita fiind la inceput exsuda-tiva si apoi proliferativa.Eroziunile cartilaginoase  si ale osului sunt insa mai tardive si de intensitate mai mica.
         Artrita soldului (coxita) nu este frecventa.Ea se manifesta clinic mai ales prin dificultate la mers.
         Afectarea articulatiilor coloanei vertebrale este rara.Cand se produce, segmentul cervical sufera cel mai des.Inflamatia micii burse care se regaseste intre axis si ligamentul transvers poate determina subluxatii in articulatia atlanto-axoidiana. Durerile cervicale inalte si mai ales cele   cervico-occipitale pot sugera aceasta bursita.Artrita articulatiilor interapofizare se produce mai ales intre vertebrele C3,C4,C5 si poate fi cauza de spondilolistezis.
         Artrita temporo-mandibulara  este frecventa,dar rareori este grava impiedicand alimentarea.Intre articulatiile interesate cel mai rar se numara cele cricoartenoidiene,sternoclaviculare,acromioclaviculare,datorita existen-tei  unei sinoviale reduse.
        Desi este o boala predominant articulara,in timpul evolutiei ei se pot intalni si manifestari extraarticulare determinate de infiltrate limfoplasmo-citare (uneori organizate in noduli) si/sau de procese vasculitice.Aceste modificari histopatologice pot avea localozari variate si produc o simptomatologie clinica specifica organului afectat.Nu intotdeauna insa prezenta de leziuni histologice are o expresie clinica corespunzatoare.
         De obicei manifestarile extraarticulare apar in cazurile mai severe de boala si aproape constant bolnavii prezinta titruri mai de factor reumatoid, crioglobulinemie,hipocomplementemie,complexe imune circulante si/sau factori antinucleari.
         Tegumentele pot prezenta noduli reumatoizi,elemente purpurice, tulbu-rari trofice.
         Nodulii reumatoizi subcutani apar la aproximativ 20-25% dintre bolnavi.Ei se intalnesc cel mai des pe suprafetele de extensie sau de presiune(cot,occiput,sacru),burse serioase sau tendoane.Se dezvolta insidios,persista timp indelungat si pot regresa spontan.Sunt fermi si uneori aderenti la periost,tendon,sau tecile tendinoase.Rareori se pot infecta si fistuliza.Biopsia lor este uneori necesara pentru a-i deosebi de tofii gutosi,xantoame sau chiste sebacee.
          Elementele purpurie care pot sa apara pe tegumente sunt urmarea unor procese vasculitice ce intereseaza venulele.
          Vasculita reumatoida a arterelor mici si mijlocii poate fi insotita de fenomene sgcemice ce pot merge pana la necroze tisulare.In aceste cazuri se asociaza frecvent febra si leucocitoza.
          Manifestarile cardiovasculare sunt foarte rar exprimate clinic.Se apreciaza ca la 40% dintre bolnavi se gasesc modificari anatomopatologice infiltrative pericardice, rareori detectandu-se ecografic prezenta de lichid.In cazurile foarte rare de pericardita acuta, lichidul  are caracter exudativ, prezinta valori mici de glucoza,(sub 15 mg %)reduceri importante ale fractiilor complementului, cresteri de Ig si prezenta de factor reumatoid.
           Celelalte structuri cardiace sunt foarte rar afectate.In miocard se pot intalni aglomerari limfoplasmocitare (uneori adevarati noduli reumatoizi) ce pot determina tulburari de conducere,iar valvulele (mai ales aortice)pot deveni incompetente(insuficiente valvulare) datorite prezentei nodulilor.
           Foarte rar se produce vasculita coronara ce se poate manifesta clinic prin diverse grade de insuficienta coronariana,mergand pana la infart miocardic acut.
           Arterele periferice pot fi sediul unor procese de vasculita obliteranta.Cand este localizata la vasele digitale,modificarile histologice vizibile sub unghial sunt identice celor prezente in scleroza sistemica sau In alte boli ale tesutului conjunctiv.Afectarea arterelor sistemului mezenteric poate conduce la perforatii intestinale.
           Afectarea respiratorie este de obicei de tip infiltrativ.
           Ca si in cazul afectarii pericardice,pleura este interesa foarte frecvent dar clinic foarte rar.In cazul prezentei exudatului(cu instalare indolora) , caracterele lichidului sunt identice celor din pericardita.Producerea rara a pneumotoraxului este urmarea ruperii in cavitatea pleurala a unui nodul reumatoid plasat sub pleural.
            Localizarea pulmonara a nodulilor determina aparitia de infiltrate circumscrise(cu diametrul 0.5-3 cm)care atunci cand apar pe un pulmon cu pneumoconioza constituie sindromul Caplan.
           In poliartrita reumatoida, fibroza pulmonara difuza interstitiala si boala obstructiva a cailor respiratorii (mai ales suferinta bronsiolitica) sunt considerate a avea o incidenta mai mare in populatia generala.
          Laringele poate suferi prin artrite cricoaritinoidiene.
          Manifestarile neurologice de tip polinevrita sunt urmare a vasa nervorum.Expresia clinica este comuna,cu parestezii, paralizii, areflexie, ameotrofie, etc.Alte ori neuropatia periferica este urmarea compresiunii prin inflamatie sau edem(de exemplu:complexia nervului median in tunelul carpian datorita tenosinovitelor de vecinatate).
         Mielopatia cervicala,cand se produce,este urmarea distructiei prin inflamatie a ligamentului transvers al atlasului su subluxatiei posterioare a axisului cu compresia maduvei spinarii.
         Cointeresarea sistemului nervos central se produce extrem de rar, meningele fiind structura afectata de procese vasculitice si/sau infiltrative.  
        Manifestarile oculare apar mai frecvent la femei si constau in irita,iridociclita,sclerita sau mai rar scleromalacia perforans.Aceasta din urma este urmarea dezvoltarii de infiltrare nodulara in regiunea sclerala superioara,inconjurate de o zona hiperiemica a venelor profunde ale sclerei.Progresia suferintei face ca zona sa capete o culoare albastru inchis datorita vizualizarii prin transparenta a coroidei.Aceasta este posibil datorita subtierii sclerei prin distructia texturii sale si usoara hierniere a zonei afectate in afara globului ocular.
        Sindromul Felty apare de obicei in boli cu evolutie prelungita.El se caracterizeaza prin asocierea obligatorie la poliartrita reumatoida a splenomegaleei si neutropeniei.Se mai pot intalni adenopatii,anemie  si trombocitopenie.Foarte des se asociaza febra,oboseala,anorexia,pierderea ponderala.Citopenia sanguina este interpretata a fi urmarea unui hipersplenism sau a unor fenomene autoimune.Splenectomia are deseori rezultate benefice asupra evolutiei bolii si asupra infectiilor bacteriene care scad in incidenta,acestea fiind datorate neutropeniei.
        Prezenta adenopatiei este consemnata la 30 % dintre bolnavi.Sunt interesate in special statiile ganglionare vecine articulatiilor inflamate, ganglionii epitrohlieni si cei axilari fiind cel mai des mariti.
        Amiloidoza este o complicatie considerata clasica.La biopsiile renale este intalnita la 15 % ,iar la cele rectale la 5 % dintre bolnavi.Cel mai des expresia sa clinica este de ordin renal.